Mikrobielle Sekretion – Proteinherstellung und therapeutische Zielstruktur
Die koordinierte bakterielle Proteinsekretion ist ein essentieller biologischer Prozess, dessen Erforschung für die Behandlung menschlicher Erkrankungen von enormer Bedeutung ist. In der Biotechnologie wird derzeit an der Optimierung dieser Systeme geforscht, um sie als kleine "Fabriken" zur Herstellung von Biopharmazeutika zu nutzen. Für die biomedizinische Forschung ist vor allem interessant, inwieweit diese bakteriellen Proteine an der Entstehung menschlicher Krankheiten beteiligt sind. Bei den meisten Bakterien werden Sekretion und/oder Transport vieler bakterieller Proteine über den SEC-Signalweg geregelt. Kürzlich wurde ein weiteres wichtiges Exportsystem entdeckt, der so genannte Tat-Transportweg (twin-arginine translocation), der sich vom Sec-Signalweg in Struktur, Funktion und Spezifität deutlich unterscheidet. Dieser bakterielle Proteintransportweg ist hoch konserviert und auch an der Sekretion von Virulenzfaktoren durch humane Pathogene beteiligt. Primäre Aufgabe des EU-finanzierten Projekts TAT Machine war die Erforschung der Tat-abhängigen bakteriellen Proteinsekretion und –translokation, um eine biotechnologische Plattform für die Tat-abhängige sekretorische Gewinnung therapeutischer Proteine zu entwickeln. Weiterhin wurde die Rolle von Tat bei pathogenen und nicht-pathogenen Organismen untersucht und funktionelle und strukturelle Analysen durchgeführt, um auf dieser Basis spezifische Inhibitoren zu entwickeln. Da sich viele strukturelle und funktionale Eigenschaften von Tat-Signalwegen nur in Bakterien finden, könnte dies eine hervorragende Zielstruktur für antimikrobielle Wirkstoffe ergeben. Einer der größten Vorteile von Tat gegenüber Sec ist die Sekretion großer multimerer Proteinkomplexe in ihrer natürlichen funktionellen Formation, was sich für die biotechnologische Herstellung von Biopharmazeutika eignet. Tat Machine erweiterte den Einsatzbereich von Streptomyceten als Tat-abhängiges Sekretionssystem. Auf dieser Basis wurde ein Patent zur biotechnologischen Herstellung solcher therapeutischen Proteine angemeldet und ein weiteres Patent zur Anmeldung vorbereitet. TAT Machine trug damit wesentliche neue Erkenntnisse zur Erforschung des Tat-Signalwegs bei, um ihn zur Proteingewinnung und als potenzielle antimikrobielle Zielstruktur zu nutzen.
