Reprogramación del genoma en el cáncer hepático
Numerosos indicios señalan que el cáncer es una enfermedad compleja que implica múltiples eventos genéticos y epigenéticos que interaccionan entre sí durante un largo periodo de tiempo. Por tanto, para comprender el cáncer y desarrollar terapias dirigidas eficaces, se deben estudiar mutaciones y alteraciones epigenéticas desde la fase preneoplásica hasta el desarrollo del cáncer. Para responder a esta cuestión, el equipo del proyecto financiado con fondos europeos MODHEP (Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach) se propuso describir la base molecular de la reprogramación genómica a nivel genético, epigenético y estructural en el carcinoma hepatocelular (CHC). En este contexto, los investigadores emplearon técnicas punteras de secuenciación de alta resolución para generar mapas a nivel de todo el genoma de las alteraciones en la secuencia del ADN, las marcas epigenéticas, las interacciones proteína-ADN, el plegamiento de la cromatina y la expresión génica. Además, estos utilizaron técnicas de imagen para analizar cambios en la cromatina y la organización nuclear a nivel de células individuales. Un análisis de muestras clínicas humanas y de modelos murinos para el CHC reveló una alta complejidad del transcriptoma no codificante en esta patología y condujo a la identificación de moléculas de ARN no codificante que pueden servir como biomarcadores. Los investigadores también descubrieron que la señalización MAPK desempeña un papel en el CHC, sugiriendo que esta podría ser empleada como diana terapéutica. Es más, estos identificaron y validaron toda una serie de genes candidato que participan en la transformación celular y el cáncer, sentando así la base para su ulterior aprovechamiento terapéutico. El equipo de MODHEP también prestó especial atención a la caracterización de modificaciones epigenéticas en el CHC y en el hígado sano. Esto permitió identificar las diferencias potenciales existentes en la maquinaria epigenética en función de los eventos oncogénicos y proponer terapias novedosas dado el carácter reversible de las aberraciones epigenéticas. El desarrollo de una metodología para el estudio de aspectos básicos de la estructura del genoma constituyó uno de los principales logros tecnológicos del proyecto MEDHEP. Dado que la estructura tridimensional del genoma es considerada cada vez más como un factor epigenético relevante para la función genómica, las herramientas desarrolladas tienen la capacidad de proporcionar una visión global de la interacción entre las modificaciones epigenéticas, la topología del genoma y la expresión génica. En conjunto, los descubrimientos de MODHEP proporcionaron una visión novedosa sobre aquellos cambios dinámicos en la organización genómica que están relacionados con la progresión del cáncer. Estos llevarán a la investigación del cáncer a territorios previamente no explorados y favorecerán el desarrollo de nuevos tratamientos.
Palabras clave
Genoma, cáncer hepático, epigenética, MODHEP, carcinoma hepatocelular
