Genom-Umprogrammierung bei Leberkrebs
Immer mehr deutet darauf hin, dass Krebs eine komplexe Erkrankung ist, die mehrere genetische und epigenetische Ereignisse involviert, die sich über einen langen Zeitraum hinweg gegenseitig beeinflussen. Daher müssen Forscher, wenn sie Krebs verstehen und effektive zielgerichtete Therapien entwickeln wollen, Mutationen und epigenetische Veränderungen vom präneoplastischen Stadium bis hin zur Entwicklung von Krebs untersuchen. Um sich dieser Aufgabe anzunehmen, hatte die EU-finanzierte Initiative MODHEP (Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach) zum Ziel, die molekulare Grundlage für die Re-Programmierung des Genoms auf genetischer, epigenetischer und struktureller Ebene im hepatozellulärem Karzinom (HCC) zu beschreiben. In diesem Zusammenhang setzten die Forscher innovative Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien ein, um genomweite Karten von Veränderungen in der DNA-Sequenz, epigenetischen Markierungen, Protein-DNA-Wechselwirkungen, Chromatinfaltung und Genexpression zu erstellen. Gleichzeitig verwendeten sie Bildgebungstechniken, um Veränderungen in der Organisation von Chromatin und Kern auf Ebene einzelner Zellen zu analysieren. Die Analyse von humanen klinischen Proben und HCC-Mausmodellen brachte eine hohe Komplexität des nicht-kodierenden Transkriptoms in HCC ans Licht und führte zur Identifizierung von nicht-kodierenden RNAs mit Biomarker-Kapazität. Darüber hinaus identifizierten die Wissenschaftler eine Rolle für die MAPK-Signalisierung in HCC, was darauf hindeutet, dass es als therapeutisches Ziel dienen könnte. Darüber hinaus wurden einige Kandidatengene entdeckt und auf ihre Beteiligung an zellulärer Transformation und Krebs hin bewertet, um den Weg für ihre therapeutische Nutzung zu ebnen. Erhebliche Anstrengungen erhielt die Charakterisierung von epigenetischen Veränderungen in HCC und normaler Leber. Dadurch konnten die Forscher mögliche Unterschiede in den epigenetischen Maschinerien hervorheben, je nach onkogenen Ereignissen, und, da epigenetische Störungen in der Natur reversibel sind, entsprechende Therapien vorschlagen. Zu den technologischen Errungenschaften von MEDHEP gehörte die Entwicklung von Methoden, um wichtige Aspekte der Genomstruktur zu untersuchen. Da das 3D-Genom zunehmend als ein wichtiger epigenetischer Beiträger zur Genomfunktion anerkannt wird, haben die erzeugten Werkzeuge die Kapazität, ein komplettes Bild der Dynamik zwischen Epigenetik, Genomtopologie und Genexpression zu liefern. Zusammengenommen liefern die Erkenntnisse von MODHEP einen noch nie dagewesenen Blick auf die dynamischen Veränderungen in der Genomorganisation im Zusammenhang mit Tumorprogression. Dies wird die Krebsforschung in bisher unerforschte Gebiete steuern und zu neuen Therapien führen.
Schlüsselbegriffe
Genom, Leberkrebs, epigenetisch, MODHEP, hepatozelluläres Karzinom
