Przeprogramowanie genomu w nowotworach złośliwych wątroby
Coraz więcej danych wskazuje, że rak jest złożoną chorobą, która obejmuje wiele zdarzeń genetycznych i epigenetycznych, wpływających na siebie na przestrzeni długiego czasu. Oznacza to, że aby zrozumieć raka i opracować skuteczne metody leczenia, naukowcy muszą zbadać mutacje i zmiany epigenetyczne, począwszy od stanu przedrakowego aż po rozwój nowotworu. W związku z tym powstał finansowany przez UE projekt MODHEP (Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach), którego celem było opisanie podstaw molekularnych przeprogramowania genomu na poziomie genetycznym, epigenetycznym i strukturalnym w raku wątrobowokomórkowym (HCC). W tym kontekście, naukowcy wykorzystali zaawansowane wysokoprzepustowe techniki sekwencjonowania, uzyskując całogenomowe mapy zmian sekwencji DNA, znaczników epigenetycznych, interakcji białko-DNA, zwijania chromatyny i ekspresji genów. Jednocześnie wykorzystano techniki obrazowania, aby przeanalizować zmiany uporządkowania chromatyny i jąder na poziomie pojedynczych komórek. Analiza próbek klinicznych pobranych od ludzi i modeli mysich HCC wskazała na wysoki stopień złożoności niekodującego transkryptomu w HCC oraz umożliwiła rozpoznanie niekodujących RNA o właściwościach biomarkerów. Ponadto, naukowcy określili rolę przekazywania sygnałów MAPK w HCC, sugerującą, że mogłyby one stać się celem terapeutycznym. Odkryto też szereg genów kandydujących, które zbadano pod kątem uczestnictwa w transformacji komórek i chorobie nowotworowej, co utorowało drogę do ich wykorzystania w terapii. Dużą część prac poświęcono scharakteryzowaniu zmian epigenetycznych w HCC oraz zdrowej wątrobie. To pozwoliło uczonym na poznanie potencjalnych różnic w maszynerii epigenetycznej, zależnie od zdarzeń onkogennych, a jako że zmiany epigenetyczne mają charakter odwracalny — zaproponowanie odpowiednich terapii. Osiągnięcie technologiczne projektu MEDHEP polegało na opracowaniu metodologii badania ważnych aspektów struktury genomu. Biorąc pod uwagę fakt, że genom 3D jest coraz powszechniej uważany za ważny czynnik epigenetyczny wpływający na funkcjonowanie genomu, omawiane narzędzia mogą umożliwić uzyskanie pełnego obrazu dynamiki zależności między epigenetyką, topologią genomu i ekspresją genów. Rezultaty projektu MODHEP dostarczają przełomowych informacji na temat dynamicznych zmian organizacji genomu, powiązanych z rozwojem guza. Wnioski te skierują badania nad rakiem na nieznane wcześniej obszary i doprowadzą do powstania nowych metod leczenia.
Słowa kluczowe
Genom, rak wątroby, epigenetyczne, MODHEP, rak wątrobowokomórkowy
