La riprogrammazione del genoma nel cancro al fegato
Emergono prove che indicano come il cancro costituisca una malattia complessa, che comporta molteplici eventi genetici ed epigenetici che si influenzano reciprocamente in un periodo prolungato. Di conseguenza, per comprendere il cancro e sviluppare terapie mirate efficaci, i ricercatori devono indagare sulle mutazioni e sulle alterazioni epigenetiche a partire dallo stadio precedente alla neoplasia fino allo sviluppo del cancro. Per affrontare tale questione, l’iniziativa MODHEP (Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach), finanziata dall’UE, si è proposta di descrivere la base molecolare relativa alla riprogrammazione del genoma a livello genetico, epigenetico e strutturale, nel carcinoma epatocellulare (HCC). In tale contesto, i ricercatori hanno impiegato avanzate tecnologie di sequenziamento ad alta intensità di elaborazione, per produrre mappe a livello di genoma relative ad alterazioni della sequenza del DNA, segni epigenetici, interazioni tra proteine e DNA, ripiegamento di cromatina ed espressione genica. Allo stesso tempo, hanno utilizzato tecniche di immaginografia per analizzare i cambiamenti relativi alla cromatina e l’organizzazione nucleare a livello di singola cellula. L’analisi di campioni clinici umani e di modelli murini di HCC hanno rivelato un’estrema complessità del trascrittoma non codificante nell’HCC e hanno consentito di identificare RNA non codificanti con capacità di biomarcatore. Inoltre, gli scienziati hanno rilevato un ruolo della trasduzione del segnale MAPK nell’HCC, che si potrebbe quindi ipotizzare come bersaglio a livello terapeutico. Inoltre è stata scoperta una serie di geni candidati, validati per la loro implicazione nella trasformazione cellulare e nel cancro, spianando la strada per il loro sfruttamento terapeutico. È stato dedicato un notevole impegno alla caratterizzazione di modificazioni epigenetiche nell’HCC e nel fegato normale. Tale attività ha consentito ai ricercatori di evidenziare potenziali differenze nei meccanismi epigenetici in funzione degli eventi oncogenici e, dato che le aberrazioni epigenetiche sono per natura reversibili, proporre terapie pertinenti. Tra le realizzazioni tecnologiche di MEDHEP figura lo sviluppo di metodologie per studiare aspetti importanti della struttura del genoma. Considerato che al genoma 3D viene attribuita sempre più valenza per il suo importante contributo epigenetico in relazione al funzionamento del genoma, gli strumenti generati hanno la capacità di fornire un quadro integrato delle dinamiche tra epigenetica, topologia del genoma ed espressione genica. Nel complesso, le conclusioni di MODHEP compongono una visione inedita dei cambiamenti dinamici nell’organizzazione del genoma associati alla progressione del tumore, che indirizzerà la ricerca oncologia verso territori ancora inesplorati e condurrà a nuovi trattamenti.
Parole chiave
Genoma, cancro al fegato, epigenetico, MODHEP, carcinoma epatocellulare
