La reprogrammation des génomes dans le cancer du foie
De nouvelles preuves indiquent que le cancer est une maladie complexe qui comporte plusieurs évènements génétiques et épigénétiques qui s'influencent mutuellement, sur une longue période de temps. Dès lors, pour comprendre le cancer et développer des thérapies ciblées efficaces, les chercheurs doivent étudier les mutations et les modifications épigénétiques de la scène pré-néoplasique jusqu'au développement du cancer. Pour aborder cette question, l'initiative MODHEP (Systems biology of liver cancer: An integrative genomic-epigenomic approach), financée par l'UE, a cherché à décrire la base moléculaire pour la reprogrammation du génome aux niveaux génétique, épigénétique et structurel du carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans ce contexte, les chercheurs ont utilisé des technologies avancées de séquençage à haut débit pour produire des cartes des altérations sur tout le génome dans la séquence d'ADN, les marques épigénétiques, les interactions protéine-ADN, le pliage de chromatine pliage et l'expression des gènes. Dans le même temps, ils ont utilisés des techniques d'imagerie pour analyser les changements dans la chromatine et l'organisation nucléaire au niveau unicellulaire. L'analyse d'échantillons cliniques humains et de modèles murins du CHC a dévoilé une grande complexité du transcriptome non codant dans le CHC et conduit à l'identification d'ARN non codant avec une capacité de biomarqueur. Les scientifiques ont en outre identifié un rôle pour la signalisation MAPK dans le CHC, suggérant qu'il pourrait être ciblé thérapeutiquement. En outre, une série de gènes candidats ont été découverts et validés pour leur implication dans la transformation cellulaire et le cancer, ouvrant la voie à leur exploitation thérapeutique. Des efforts considérables ont été consentis dans la caractérisation des modifications épigénétiques du CHC et du foie normal. Cela a permis aux chercheurs de mettre en évidence les différences éventuelles dans les machineries épigénétiques en fonction des événements oncogéniques, et comme les aberrations épigénétiques sont réversibles dans la nature, de proposer des thérapies pertinentes. Parmi les réalisations technologiques de MEDHEP, l'on trouve le développement de méthodologies pour l'étude des aspects importants de la structure du génome. Étant donné que le génome 3D est de plus en plus apprécié comme un important contributeur épigénétique pour le fonctionnement du génome, les outils générés ont la capacité de fournir une image intégrée de la dynamique entre épigénétique, topologie du génome et expression génique. Ensemble, les résultats de MODHEP développent une vue sans précédent des changements dynamiques dans l'organisation du génome qui sont associés à la progression tumorale. Cela orientera la recherche sur le cancer vers des territoires inexplorés à ce jour et conduira à de nouveaux traitements.
Mots‑clés
Génome, cancer du foie, épigénétique, MODHEP, carcinome hépatocellulaire
