El desarrollo cardiaco y la influencia de la herencia y la epigenética
Miembros del proyecto 'Gene- environment interactions in heart development' (CHEARTED) obtuvieron varias muestras clínicas de pacientes con MCV que también padecían tetralogía de Fallot, de sus progenitores y de pacientes normales para realizar estudios genéticos epidemiológicos. Datos extraídos de un análisis del genoma completo basado en polimorfismos de nucleótido único (SNP) permitieron desvelar varios genes asociados a la tetralogía de Fallot. En modelos murinos de diabetes gestacional se logró inducir MCV sólo cuando la dieta de las madres diabéticas contaba con un nivel bajo de antioxidantes y microminerales y un contenido elevado de grasas. Los análisis en serie de la expresión génica se ejecutaron mediante secuenciación SOLiD5 de nueva generación aplicada a perfiles de expresión de microARN. Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto múltiples rutas y genes que se expresan diferencialmente relacionados con MCV en los embriones diabéticos. Los estudios realizados con modelos murinos de vasos de salida del flujo sanguíneo permitieron asociar la MCV a varias rutas génicas y factores de transcripción como el ISL1 (potenciador del gen de la insulina). Otros estudios efectuados con el modelo celular de tejido muscular HL1 y la técnica DamID mostraron genes asociados con distintos factores de transcripción cardiaca como NKX2-5, ISL1, SRF, ELK1, ELK4 y sus formas mutantes. Las proteínas NKX2-5 y más aún las ELK se descubrieron fundamentales para la red de regulación génica cardiaca. Los investigadores de CHEARTED crearon herramientas bioinformáticas que permiten priorizar genes candidatos como Endeavour, herramientas con las que combinar datos de expresión y secuenciación génica extraídos de estudios de modelos humanos y murinos con otros morfológicos y bibliográficos. Esto, sumado a una base de datos de acceso libre basada en un formato wiki colaborativo, contribuyó a priorizar genes a partir de sus interacciones funcionales y su relación con defectos congénitos del corazón (CHD). Esta última, titulada CHD Wiki, proporciona información sobre 79 genes propiciadores de síndromes con 274 asociaciones entre dichos genes y la MCV. En paralelo se desarrolló una herramienta en línea de extracción de textos denominada Beegle dedicada a buscar datos sobre MCV. Su trabajo también fructificó en una base de datos sobre morfología cardiogenética (CMD) que incluye una reconstrucción tridimensional del desarrollo del corazón, patrones de expresión génica y cavidades cardiacas con información genética anotada. Las labores de reconstrucción visual se basaron en imágenes de corazones de embriones de ratón en distintas fases de su desarrollo obtenidas mediante HREM («microscopía episcópica de alta resolución»). Los resultados del proyecto se difundieron a través de la página web del proyecto, artículos en revistas, folletos, ocho boletines de noticias y la CMD. Las herramientas, bases de datos, modelos y estudios genómicos creados por el proyecto aportan una información sin par sobre los CHD (como por ejemplo la tetralogía de Fallot) y sobre los factores ambientales que los causan.
