Herzentwicklung – Rolle der Erblichkeit und Epigenetik
Die Mitglieder des Projekts 'Gene-environment interactions in heart development' (CHEARTED) haben für genetische Epidemiologiestudien mehrere klinische Proben von CVM-Patienten, die zudem Fallot-Tetralogie (Tetralogy of Fallot, TOF) aufweisen, von deren Eltern sowie von normalen Patienten gesammelt. Die Analyse von Daten zu genomweiten Einzelnukleotid-Polymorphismen (single-nucleotide polymorphisms, SNPs) haben mehrere Gene aufgedeckt, die mit TOF assoziiert sind. In Mausmodellen zu Schwangerschaft-Diabetes wurde CVM nur dann erfolgreich induziert, wenn die Nahrung der diabetischen Mütter aus wenigen Antioxydantien, einem hohen Fettgehalt und wenigen Mikromineralien bestand. Die serielle Analyse der Genexpression (serial analysis of gene expression, SAGE) wurde unter Verwendung der SOLiD5-Sequenzierung der nächsten Generation für das Profiling der microRNA-Expression durchgeführt. Die Ergebnisse haben mehrere unterschiedlich exprimierte Gene und Signalwege gezeigt, die mit CVM in den diabetischen Embryofällen assoziiert sind. Studien in Mausmodellen von Defekten des Ausflusstrakts haben Assoziationen zwischen CVMs und bestimmten Gensignalwegen und Transkriptionsfaktoren wie dem Insulin-Genverstärker (ISL1) gefunden. Studien zur HL1-Kardiomyozyten-Zelllinie unter Verwendung der DamID-Technik haben Gene aufgedeckt, die mit kardialen Transkriptionsfaktoren wie NKX2-5, ISL1, SRF, ELK1, ELK4 und deren mutanten Formen assoziiert sind. Es wurde festgestellt, dass NKX2-5 und besonders die ELK-Proteine kritisch für das kardiale genregulatorische Netzwerk sind. Die Forscher des Projekts CHEARTED haben Bioinformatik-Tools zur Genpriorisierung wie Endeavour entwickelt, um Daten zur Gensequenz und -expression aus Human- und Mausstudien mit Morphologie und Literatur zu kombinieren. Zusammen mit einer frei zugänglichen, Wiki-basierten Datenbank war dies bei der Genpriorisierung basierend auf ihren funktionellen Interaktionen und Assoziationen mit kongenitalen Herzdefekten (congenital heart defects, CHDs) hilfreich. Dieses CHD-Wiki stellt Informationen zu 79 syndromalen Genen mit 274 Assoziationen zwischen diesen Genen und CVMs zur Verfügung. Außerdem wurde ein Online-Textmining-Tool namens Beegle entwickelt, um nach CVM-spezifischen Daten zu suchen. Die Wissenschaftler haben zudem unter Verwendung einer 3D-Rekonstruktion der Herzentwicklung, von Genexpressionsmustern und genetisch kommentierten Cardiac Compartments eine kardiogenetische Morphologiedatenbank (Cardiogenetic Morphology Database, CMD) entwickelt. Für die Bildrekonstruktion wurden hochauflösende Bilder der episkopischen Mikroskopie (high-resolution episcopic microscopy, HREM) des embryonalen Mäuseherzens in unterschiedlichen Entwicklungsphasen verwendet. Die Projektergebnisse wurden über die Projekt-Website, Veröffentlichungen in Journalen, Broschüren, acht neuen Bulletins und in der CMD verbreitet. Die Tools, Datenbanken, Modelle und genomischen Studien des Projekts bieten noch nie dagewesene Einblicke in CHDs (z. B. TOF) und kausative Umweltfaktoren.
