Développement du coeur: rôles de l'hérédité et de l'épigénétique
Les membres du projet 'Gene- environment interactions in heart développement' (CHEARTED) ont collecté plusieurs prélèvements cliniques sur des patients présentant des malformations cardiovasculaires ainsi que la tétralogie de Fallot, sur leurs parents et sur des patients normaux, à fins d'étude d'épidémiologie génétique. L'analyse d'associations de polymorphismes à un seul nucléotide (SNP) à l'échelle du génome a révélé plusieurs gènes associés à la tétralogie. Sur des modèles murins de grossesse diabétique, les chercheurs ont réussi à induire des malformations cardiovasculaires, mais seulement lorsque le régime alimentaire des mères diabétiques contenait peu d'anti-oxydants, beaucoup de lipides et peu de micro-minéraux. Ils ont conduit l'analyse sérielle de l'expression des gènes, à l'aide du séquençage SOLiD5, pour profiler l'expression des ARNmi. Les résultats ont révélé plusieurs gènes exprimés différemment et des voies associées aux malformations cardiovasculaires des embryons diabétiques. L'étude des défauts des voies d'éjection sur le modèle murin a découvert des associations entre les malformations, certaines voies génétiques et des facteurs de transcription comme ISL1 (insulin gene enhancer). L'application de la technique DamID à la lignée cellulaire de cardiomyocytes HL1 a révélé des gènes associés avec des facteurs de transcription cardiaque comme NKX2-5, ISL1, SRF, ELK1 et ELK4, ainsi que leurs formes mutées. NKX2-5 et en particulier les protéines ELK se sont avérés critiques pour le réseau de régulation des gènes cardiaques. Les chercheurs de CHEARTED ont mis au point des outils bioinformatiques de prioritisation des gènes, comme Endeavour, afin d'associer avec la morphologie et la littérature les données d'expression et de séquence des gènes provenant d'études sur les hommes et les souris. En complément d'une base de données de type Wiki, ceci a facilité la définition de la priorité des gènes en fonction de leurs interactions fonctionnelles et de leur association avec des malformations cardiaques congénitales. La base de données sur ces malformations cardiaques congénitales apporte des informations sur 79 gènes du syndrome, avec 274 associations entre ces gènes et les malformations cardiovasculaires. En outre, l'outil Beegle d'exploration de textes en ligne a été mis au point pour conduire des recherches dans les données concernant les malformations cardiovasculaires. Les scientifiques ont également créé une base de données de morphologie cardiogénétique (CMD) à l'aide d'une reconstitution en 3D du développement du coeur, de modèles d'expression génique et de l'annotation génétique des compartiments cardiaques. Pour la reconstitution des images, ils ont utilisé la microscopie épiscopique en haute résolution sur le coeur des embryons de souris à différentes étapes du développement. Les résultats du projet ont été diffusés sur son site Internet ainsi que par des publications, des revues, des brochures, huit lettres de nouvelles et la base de données CMD. Les outils du projet, ses bases de données, modèles et études génomiques apportent des informations sans précédent sur les malformations cardiaques congénitales (comme la tétralogie de Fallot) et les facteurs causatifs de l'environnement.