Rozwój serca — rola dziedziczności i epigenetyki
Na potrzeby badań nad epidemiologią genetyczną, uczestnicy projektu 'Gene- environment interactions in heart development' (CHEARTED) zebrali wiele próbek klinicznych od pacjentów cierpiących na wady rozwojowe układu krążenia z objawami zespołu Fallota, a także od ich rodziców oraz od pacjentów kontrolnych. Analiza danych dotyczących polimorfizmów jednego nukleotydu w całym genomie ujawniła obecność licznych genów związanych z zespołem Fallota. W modelach mysich cukrzycy ciążowej wady rozwojowe układu krążenia udawało się wywołać jedynie wówczas, gdy dieta matek z cukrzycą zawierała niewielkie ilości przeciwutleniaczy, duże ilości tłuszczów I niewiele mikroelementów. Do profilowania ekspresji mikroRNA wykorzystano seryjną analizę ekspresji genów (SAGE) z użyciem sekwencjonowania nowej generacji SOLiD5. W przypadkach wad rozwojowych układu krążenia u płodów cukrzycowych wyniki wykazały szereg genów I szlaków podlegających odmiennej ekspresji. Badania wad dróg ujść na mysich modelach wykazały związek między wadami rozwojowymi układu krążenia, a szlakami określonych genów oraz czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak sekwencja wzmacniająca genu insuliny (ISL1). Badania nad linią komórkową kardiomiocytu HL1 przeprowadzone przy użyciu techniki DamID wskazały geny związane z czynnikami transkrypcji sercowej, takie jak NKX2-5, ISL1, SRF, ELK1, ELK4 oraz ich zmutowane formy. NKX2-5, a szczególnie białka ELK okazały się być kluczowe dla sercowej sieci genów regulatorowych. Zespół projektu CHEARTED opracował bioinformatyczne narzędzia priorytetyzacji genów, takie jak Endeavour, aby łączyć dane dotyczące sekwencji I ekspresji genów w badaniach na modelach ludzkich I mysich z morfologią I literaturą. Wraz z ogólnodostępną bazą danych opartą na Wiki pomogło to w priorytetyzacji genów na podstawie ich funkcjonalnych interakcji I związków z wrodzonymi wadami serca. W bazie Wiki dotyczącej wrodzonych wad serca można znaleźć informacje o 79 genach związanych z objawami oraz 274 związkach tych genów z przypadkami wad rozwojowych układu krążenia. Oprócz tego na potrzeby wyszukiwania danych dotyczących wad rozwojowych układu krążenia opracowano narzędzie do eksploracji danych Beegle. Przy pomocy trójwymiarowej (3D) rekonstrukcji rozwoju serca naukowcy opracowali również bazę danych morfologii kardiogenetycznej (CMD), szablony ekspresji genów oraz genetyczne opisy komór serca. Do rekonstrukcji obrazu wykorzystano obrazy serca płodu myszy w różnych stadiach rozwoju uzyskane za pomocą mikroskopu elektronowego o wysokiej rozdzielczości (HREM) z oświetleniem episkopicznym. Wyniki badań były rozpowszechniane za pośrednictwem strony internetowej projektu , publikacji w czasopismach, broszur, ośmiu biuletynów informacyjnych oraz bazy danych CMD. Narzędzia, bazy danych, modele I badania genomiczne opracowane w ramach projektu zapewniają nieosiągalny dotąd wgląd w problematykę wad rozwojowych układu krążenia (np. Zespół Fallota) oraz czynników środowiskowych będących ich przyczyną.
