Gezielte Therapie bei Darmkrebs

Eine starke Einschränkung von gezielten Therapien gegen Darmkrebs ist das Entstehen von sekundärer Resistenz. Europäische Wissenschaftler suchen nach möglichen Genen, die eine solche erworbene Resistenz vermitteln, mit dem Ziel, Biomarker für eine bestimmte Medikamentenresistenz zu identifizieren.

Gesundheit

Aufgrund der Komplexität und Heterogenität von Krebs erfolgt die wirksamste Behandlung über einen personalisierten Ansatz. Das Verständnis des genetischen Hintergrunds von individuellen Krebsfällen und das Vorhandensein bestimmter Biomarker können für das Ergebnis der medikamentösen Behandlung bestimmend sein. Dies wird am Beispiel von Darmkrebs (CRC) deutlich, wo eine Untermenge von Fällen auf Antikörpertherapien gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wie etwa mit Cetuximab reagiert und die Anwesenheit oder Abwesenheit von bestimmten mutierten Allelen hierbei eine Rolle spielt. Die EU-finanzierte Initiative COLTHERES (Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers) definierte die Empfindlichkeit und Resistenz gegenüber Substanzen, die auf den EGFR-Signalweg bei CRC zielen. Die Forscher zeigten, dass die Aktivierung von K-ras (KRAS)-Mutationen bei 30% bis 40% der Patienten die Ursache einer Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren ist, aber auch andere molekulare Veränderungen eine Resistenz bei bis zu 40% anderer Patienten verursachen können. Das Team von COLTHERES untersuchte diese Mutationen und die damit verbundenen Genexpressionssignaturen, um genauer zu identifizieren, welche Krebsarten auf EGFR-Hemmung reagieren werden. Der Zusammenhang von KRAS-Mutationen mit erworbener Resistenz gegen gezielte Therapien bei Darmkrebs wurde auch für B-Raf (BRAF)-Mutationen beobachtet. Die Hemmung des Onkoproteins BRAF (V600E) mit dem niedermolekularen Wirkstoff PLX4032 (Vemurafenib) ist hochwirksam bei der Behandlung von Melanomen. Doch Patienten mit Dickdarmkrebs, die die gleiche onkogene Läsion von BRAF aufweisen, haben schlechte Prognose und zeigen eine begrenzte Reaktion. Mit Blick auf die ursächlichen Mechanismus dieser Beobachtung stellten die Mitglieder des COLTHERES-Konsortiums fest, dass die Inhibition von BRAF eine schnelle Feedback-Aktivierung von EGFR verursacht und so die fortgesetzte CRC-Proliferation unterstützt wird. Dies zeigt auch, dass BRAF-mutanter Dickdarmkrebs von der Kombinationstherapie mit BRAF- und EGFR-Inhibitoren profitieren könnte. Ein wichtiges Ergebnis des Konsortiums war, dass es diese Mutationen im Blut von Patienten mehrere Monate vor dem radiologischen Nachweis der Krankheitsprogression erkennen konnte. Dies bietet ein Zeitfenster für die Behandlung oder Prävention der Entstehung arzneimittelresistenter bösartiger Klone. Der Erfolg von COLTHERES kann an der schnellen Umsetzung von Laborergebnissen in klinische Studien gemessen werden. Nach Beginn der Experimente im Frühjahr 2011 wurden die ersten klinisch relevanten Daten bereits nach knapp zwei Jahren aufgezeichnet.

Schlüsselbegriffe

Darmkrebs, sekundäre Resistenz, EGFR, KRAS, BRAF

Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers

Gezielte Therapie bei Darmkrebs

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