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Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers

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Une thérapie ciblée pour le cancer colorectal

L'une des principales limitations des thérapies ciblées du cancer colorectal est l'apparition d'une résistance secondaire. Des scientifiques européens recherchent des gènes qui déclenchent cette résistance acquise, afin de découvrir des biomarqueurs spécifiques de résistance aux médicaments.

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En raison de la nature complexe et hétérogène du cancer, le traitement le plus efficace est probablement une approche personnalisée. Pour déterminer les résultats d'un traitement, il faut donc comprendre la base génétique de chaque cancer et étudier certains biomarqueurs. C'est notamment le cas du cancer colorectal pour lequel un sous-ensemble de cas répond à une thérapie par anticorps du récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR) dont le cétuximab, selon la présence ou l'absence de certains allèles mutants. Financée par l'UE, l'initiative COLTHERES (Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers) a défini la sensibilité et la résistance aux agents ciblant la voie de signalisation EGFR dans le cancer colorectal. Les chercheurs ont montré que l'activation des mutations K-ras (KRAS) sont la cause de résistance aux inhibiteurs EGFR dans 30-40 % des patients mais d'autres altérations moléculaires peuvent provoquer une résistance allant jusqu'à 40 % des autres patients également. L'équipe de COLTHERES a étudié ces altérations et les signatures associées d'expression génique, susceptibles de servir à déterminer avec plus d'exactitude quels sont les cancers qui répondront à une inhibition de l'EGFR. L'association des mutations KRAS avec une résistance acquise à des thérapies ciblées du cancer colorectal se rencontre également avec des mutations B-raf (BRAF). L'inhibition de l'oncoprotéine BRAF (V600E) par le médicament PLX4032 (vémurafénib) est très efficace contre le mélanome. Cependant, les personnes atteintes d'un cancer du côlon et porteurs de la même lésion oncogène BRAF montrent une réponse limitée, avec un pronostic médiocre. En cherchant la cause de cet état de fait, des membres du consortium COLTHERES ont constaté que l'inhibition de BRAF entraîne une rapide activation en retour d'EGFR, ce qui maintient la prolifération du cancer. Ceci montre également que les cancers du côlon à mutations BRAF pourraient être sensibles à une thérapie combinée d'inhibiteurs BRAF et EGFR. Point important, le consortium a pu détecter ces mutations dans le sang des patients, plusieurs mois avant la preuve radiographique de la progression de la maladie. Ceci laisse le temps d'empêcher l'apparition de clones malins résistants aux médicaments, ou de les traiter. La réussite de la recherche COLTHERES peut être mesurée par la traduction rapide des résultats en laboratoire en essais cliniques. Les expériences ayant démarré début 2011, les premières données cliniquement pertinentes ont été enregistrées en à peine deux ans.

Mots‑clés

Cancer colorectal, résistance secondaire, EGFR, KRAS, BRAF

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