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Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers

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Una terapia mirata nel cancro colorettale

Una grossa limitazione relativa alle terapie mirate per il cancro colorettale riguarda la comparsa della resistenza secondaria. Gli scienziati europei stanno potenzialmente individuando i geni che mediano tale resistenza acquisita, con l’obiettivo di identificare i specifici biomarcatori della farmacoresistenza.

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Probabilmente, a causa della natura complessa ed eterogenea del cancro, il trattamento più efficace è dato da un approccio personalizzato. La comprensione del background genetico dei casi di cancro individuali e la presenza di specifici biomarcatori possono determinare l’esito del trattamento farmacologico. Ciò è esemplificato dal cancro colorettale (CRC), dove un sottoinsieme dei casi risponde alle terapie con anticorpi anti-recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), tra cui il cetuximab, che si basa sulla presenza o assenza di determinati alleli mutati. L’iniziativa COLTHERES (Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers), finanziata dall’UE, ha definito la sensibilità e la resistenza agli agenti che hanno come bersaglio l’EGFR i quali segnalano le vie del CRC. I ricercatori hanno dimostrato che l’attivazione delle mutazioni relative al gene KRAS sono la causa della resistenza agli inibitori EGFR nel 30-40 % dei pazienti, tuttavia anche altre alterazioni molecolari possono causare resistenza, in una misura che raggiunge fino al 40 % dei restanti pazienti. Il team COLTHERES ha studiato queste mutazioni e le firme di espressione genica associate che possono essere utilizzate per identificare con maggiore precisione quali tipi di cancro risponderanno all’inibizione dell’EGFR. L’associazione delle mutazioni del gene KRAS con la resistenza acquisita a terapie mirate per il CRC è stata osservata anche per le mutazioni del gene BRAF. L’inibizione dell’oncoproteina B-Raf (V600E) da parte del farmaco a piccole molecole PLX4032 (vemurafenib) è altamente efficace nel trattamento del melanoma. Tuttavia, i pazienti con cancro del colon aventi la medesima lesione oncogenica BRAF sono soggetti a una cattiva prognosi e mostrano una risposta limitata. Esaminando il meccanismo causativo di tale rilevazione, i membri del consorzio COLTHERES hanno scoperto che l’inibizione del gene BRAF causa una rapida attivazione di risposta dell’EGFR, la quale sostiene la continua proliferazione del CRC. Ciò indica inoltre che i tipi di cancro al colon con mutazioni BRAF possono beneficiare di una terapia di combinazione che consiste in inibitori BRAF ed EGFR. È importante precisare che il consorzio è stato in grado di rilevare queste mutazioni nel sangue dei pazienti diversi mesi prima rispetto alla prova radiografica della progressione relativa alla malattia. Tutto questo offre una finestra temporale per il trattamento o la retromutazione di cloni maligni farmaco-resistenti. Il successo della ricerca COLTHERES si può misurare dalla rapida traduzione dei risultati di laboratorio nei test clinici. Dopo l’inizio degli esperimenti nel 2011, i primi dati clinicamente rilevanti sono stati registrati in poco meno di due anni.

Parole chiave

Cancro colorettale, resistenza secondaria, EGFR, KRAS, BRAF

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