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European Genetic Disease Diagnostics

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Progresos en el campo de las herramientas de diagnóstico de inmunodeficiencias

El diagnóstico oportuno y adecuado de las enfermedades raras es absolutamente necesario de cara a adoptar medidas de gestión y tratamiento que eviten complicaciones graves e irreversibles. Un equipo de científicos europeos desarrolló métodos de alto rendimiento destinados al análisis de mutaciones con la intención de conocer mejor la etiología de estas enfermedades y dar con dichos métodos de diagnóstico.

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de afecciones genéticas raras que afectan a una de cada cien mil personas o incluso menos. Se calcula que alrededor de sesenta mil europeos sufren algún tipo de IDP. Hasta ahora se han identificado mutaciones en 179 genes responsables de IDP. Sin duda es necesario contar con técnicas de análisis de mutaciones que prevengan la transmisión hereditaria de estas afecciones, pero realizar diagnósticos correctos resulta complicado, lento y caro. El proyecto «European genetic disease diagnostics» (EURO-GENE-SCAN) se creó para solucionar estas deficiencias mediante el desarrollo de tecnologías de alto rendimiento aplicadas al diagnóstico rápido y rentable de IDP. El proyecto se propuso adaptar técnicas de secuenciación de ADN de genes relacionados con las IDP, desarrollar un chip específico basado en polimorfismos de nucleótido simple y optimizar una técnica de cribado a gran escala mediante microarrays de proteína en fase inversa (RPP). Para amplificar las regiones genómicas destinadas a secuenciación y análisis de mutaciones, los socios crearon una tecnología de obtención de ADN basada en la hibridación de constructos de oligonucleótidos o «selectores» en secuencias de ácidos nucleicos concretas. Los selectores contienen secuencias complementarias a sus dianas y ejercen de plantillas de unión que orientan la circularización de los fragmentos de ADN objetivo para su posterior amplificación. Este método se adaptó para incluir el grupo completo de 156 genes relacionados con las IDP y el resto de los descubiertos por el proyecto. El diseño elegido utilizó más de 12 000 selectores que abarcan todas las posibles mutaciones de los 179 genes relacionados con las IDP. Un análisis realizado a pacientes con la inmunodeficiencia común variable, que implica una concentración baja de anticuerpos, y a sus familias, desveló una mutación en el receptor del factor de necrosis tumoral 13b o TACI (TNFRSF13B). El consorcio identificó un posible locus modificador mutado en los pacientes pero no en los miembros sanos de su familia gracias a arrays de asociación de genoma completo basados en polimorfismos de nucleótido simple. Este locus contiene genes implicados en las vías de señalización descendentes de TACI. El cribado a gran escala de concentraciones de proteínas séricas también se incluyó en los trabajos del proyecto EURO-GENE-SCAN. La medición de la concentración de anticuerpos y del sistema del complemento podría ser de utilidad en el diagnóstico de pacientes que padecen deficiencias en los primeros. Para comprobarlo el consorcio desarrolló una tecnología basada en beads o cuentas capaz de medir hasta cien proteínas de forma simultánea. La aplicación práctica de la metodología diseñada por EURO-GENE-SCAN podría mejorar el diagnóstico de las IDP y aportar una explicación a la heterogeneidad clínica que se observa en estas afecciones.

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