La sostituzione enzimatica per l’alfa-mannosidosi
L’alfa-mannosidosi è una malattia rara associata al danneggiamento della suddivisione dei polisaccaridi, che viene provocato da mutazioni della codifica genetica dell’enzima lisosomiale alfa-mannosidasi (LAMAN), con conseguente ritardo mentale e morte nella prima infanzia. Attualmente, l’ERT costituisce il trattamento più promettente per la maggior parte dei disordini provocati dall’accumulo lisosomiale e si basa sull’introduzione nella circolazione del paziente dell’enzima ricombinante, che viene assorbito dalle cellule, ovviando così alla carenza lisosomiale. Per l’alfa-mannosidosi, tuttavia, non è ancora stato sviluppato alcun ERT. L’obiettivo del progetto ALPHA-MAN, finanziato dall’UE, era quello di sviluppare una strategia terapeutica basata sugli enzimi umani ricombinanti specifica per i pazienti affetti da alfa-mannosidosi. Il team ha basato il suo lavoro sulle attività del precedente progetto HUE-MAN, dedicato alla produzione su larga scala dell’enzima umano ricombinante e sullo sviluppo di un protocollo per l’ERT. Una parte considerevole dell’attività è stata dedicata all’individuazione della dose farmacologica ottimale per correggere la patologia del sistema nervoso centrale nei ratti. È stato quindi sviluppato un nuovo modello di ratto che ricapitola il fenotipo umano dell’alfa-mannosidosi, il cui trattamento ha portato a un miglioramento complessivo dei sintomi cerebrali. I ricercatori hanno inoltre svolto interessanti osservazioni pre-cliniche riguardanti i risultati a lungo termine dell’ERT, basandosi sulla scoperta dei recettori che trasportano il rhLAMAN attraverso la barriera sangue-cervello. Il progetto HUE-MAN ha eseguito studi clinici su pazienti affetti da alfa-mannosidosi in centri di tutta Europa, utilizzando il medicinale contenente l’enzima rhLAMAN come agente terapeutico. La somministrazione dell’enzima è stata ben tollerata dai pazienti e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo per numerosi endpoint di efficacia biochimica e clinica. Il database delle mutazioni della malattia, inoltre, è stato ulteriormente ampliato e include ora i dati di altri 27 pazienti. In totale, il database delle mutazioni contiene ora i dati genetici, biochimici e clinici di oltre 240 pazienti, con informazioni che, collettivamente, forniscono un ampio quadro dell’eziologia genetica dell’alfa-mannosidosi. Il successo del progetto ALPHA-MAN, che ha identificato nell’rhLAMAN un approccio ERT al trattamento dell’alfa-mannosidosi, è stato reso pubblico attraverso comunicati stampa e presentazioni durante conferenze. Questa metodologia rappresenta il primo intervento terapeutico specifico e basato su evidenze per questa malattia per la quale mancano ancora trattamenti medici appropriati.
Parole chiave
Alfa-mannosidosi, terapia di sostituzione enzimatica, malattie da deposito lisosomiale, enzima umano ricombinante
