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Inhibiting Nef: a novel drug target for HIV-host interactions

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Nuevos compuestos para detener el avance del VIH

A pesar del desarrollo de la terapia antirretroviral, que controla la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el número de personas infectadas a nivel mundial no deja de crecer. La evolución constante de la patología inmunitaria provocada por el virus y la aparición de resistencia por parte de éste a los medicamentos requieren el desarrollo urgente de estrategias de tratamiento alternativas.

Salud

El sello distintivo de la infección por VIH es la destrucción del sistema inmunitario, lo que conduce a la aparición de infecciones oportunistas. Aunque la medicación actual pueda inhibir casi completamente la infección de células, sus posibles efectos secundarios junto con la expresión residual y la replicación del virus impiden que los pacientes alcancen una esperanza de vida normal. Entre los factores que contribuyen a la progresión del VIH cabe destacar el factor regulador negativo o Nef, una proteína que promueve la replicación viral y facilita que el virus pueda eludir la respuesta inmunitaria. En algunos pacientes con VIH sin progresión de la enfermedad se han descubierto cepas del VIH portadoras de deleciones en el gen Nef. Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «Inhibiting Nef: A novel drug target for HIV-host interactions» (INEF) se propusieron diseñar un régimen terapéutico centrado en Nef y basado en sus inhibidores específicos. Aprovechando las bibliotecas de moléculas pequeñas disponibles, los investigadores cribaron más de 65 000 compuestos para descubrir aquéllos que interfieren en diversas funciones de Nef, más concretamente en la activación de la quinasa de células hematopoyéticas humanas (Hck), en el tráfico de linfocitos CD4 y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad MHC-I, en la hiperinducción del factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT) y en el aumento de la infectividad. De entre ellos seleccionaron 4 800 moléculas estructuralmente variadas, «similares a medicamentos», para seguir evaluándolas. Los miembros del consorcio identificaron dos moléculas pequeñas potentes capaces de interrumpir la asociación de Nef con los dominios de proteínas SH3 y utilizaron sus estructuras químicas como modelos para generar otros inhibidores. Mediante resonancia magnética nuclear (RMN), los investigadores descubrieron aquellos inhibidores que se unen a Nef y los resultados apuntaron hacia una «cavidad» del sitio de unión al sustrato que es fundamental para el funcionamiento de Nef. El cribado de moléculas se basó en su capacidad para entrar en las células diana e interactuar con la Hck o activar el NFAT. Por otra parte, los miembros del consorcio validaron in vivo la especificidad de los principales compuestos candidatos y su capacidad para detener la replicación del VIH. Además descubrieron otros cofactores de Nef que participan en la regulación a la baja de los CD4 y concibieron su utilización como posibles dianas terapéuticas. Teniendo en cuenta los millones de personas infectadas con el VIH que hay en el mundo, los resultados del proyecto INEF hacen concebir esperanzas de que se puedan desarrollar nuevas terapias capaces de reducir la mortalidad y la morbilidad asociadas al mismo.

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