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Inhibiting Nef: a novel drug target for HIV-host interactions

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De nouvelles molécules pour stopper le VIH

Malgré le développement des thérapies antirétrovirales qui stoppent la progression de la maladie du VIH, le nombre de personnes infectées dans le monde continue d''augmenter. L''évolution continue de la pathologie virale et l''émergence de souches résistantes aux traitements poussent les chercheurs à développer rapidement des stratégies thérapeutiques de remplacement.

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L''infection du VIH se caractérise par la destruction du système immunitaire de l''hôte et l''apparition d''infections opportunistes. Même si les traitements actuels inhibent pratiquement complètement l''infection cellulaire, les effets secondaires induits couplés à une expression résiduelle du virus et sa réplication empêchent les patients d''obtenir une espérance de vie normale. Nef (pour negative regulatory factor) est une protéine qui stimule la réplication virale et facilite l''évasion immunitaire, elle représente l''un des facteurs majeurs de la progression du virus dans l''organisme hôte. Des souches virales dont la séquence ADN codant pour Nef est partielle ou manquante ont par exemple été trouvées chez certains des patients VIH positifs asymptomatiques (qui ne développent pas la maladie). C''est pourquoi le projet INEF («Inhibiting Nef: a novel drug target for HIV-host interactions») financé par l''UE, a proposé de choisir Nef comme cible thérapeutique et de l''inhiber par des molécules spécifiques. En utilisant l''immense diversité des bibliothèques moléculaires, les chercheurs ont pu cribler près de 65 000 composés interférant avec les diverses fonctions de nef comme par exemple l''activation de la protéine du proto-oncogène c-hck, le transport des CD4 et MHC-I, l''hyper-induction de NFAT (Nuclear factor of activated T-cells) ou la stimulation de l''infectiosité virale. Parmi ces molécules candidates, ils ont sélectionné 4 800 composés de différentes structures pour une évaluation complémentaire. Deux molécules actives, capables de rompre l''association de Nef avec le domaine protéique SH3 ont été identifiées et leur structure chimique a servi de modèle pour synthétiser d''autres inhibiteurs potentiels. Des expériences de résonance magnétique nucléaire ont permis d''identifier des molécules se liant à la protéine Nef de manière spécifique au niveau d''une poche de liaison essentielle pour son activité. Le dépistage des molécules s''est basé sur la capacité des inhibiteurs à pénétrer la cellule cible et à interagir avec la protéine du proto-oncogène c-hck ou induire le facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT). Les scientifiques ont également validé in vivo la spécificité des molécules candidates et leur capacité à stopper la réplication du VIH. Au cours du projet, les chercheurs ont également identifié de nouveaux cofacteurs de Nef participant à la répression des CD4 et ils étudient maintenant la possibilité de les utiliser comme de nouvelles cibles thérapeutiques. Compte tenu des millions de personnes infectées par le VIH dans le monde, les travaux d''INEF apportent l''espoir que de nouvelles thérapies permettront de réduire la mortalité et la morbidité associées à cette maladie.

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