Nowe związki przeznaczone do powstrzymania postępu HIV
Cechą charakterystyczną infekcji HIV jest zniszczenie układu odpornościowego prowadzące do oportunistycznych infekcji. Pomimo że obecnie dostępne leki mogą niemal zupełnie zablokować infekcję komórek, potencjalne skutki uboczne połączone ze szczątkową ekspresją i replikacją wirusa uniemożliwiają pacjentom osiągnięcie normalnego poziomu średniej długości życia. Wśród czynników, które przyczyniają się do postępu HIV, znajduje się Nef (negatywny czynnik regulujący), białko promujące replikację wirusową i ułatwiające obejście układu odpornościowego. Szczepy wirusa będące nośnikami delecji Nef wykryto u niektórych pacjentów z niepostępującym HIV. W ramach finansowanego przez UE projektu INEF ("Inhibiting Nef: A novel drug target for HIV-host interactions") proponuje się ukierunkowanie działań na Nef jako reżim terapeutyczny za pośrednictwem specyficznych inhibitorów. Wykorzystując biblioteki małych cząsteczek naukowcy przeszukali ponad 65 000 związków chemicznych pod kątem właściwości zakłócających różne funkcje Nef, czyli aktywację kinazy komórek krwiotwórczych Hck, rozprowadzanie cząsteczek CD4 i MHC-I, nadmierne wzbudzenie NFAT i wzmocnienie zaraźliwości. Spośród nich do dalszej oceny wybrano 4800 strukturalnie zróżnicowanych, podobnych do leków cząsteczek. Zidentyfikowano dwie potężne małe cząsteczki zdolne do zaburzenia asocjacji Nef z domenami białkowymi SH3, a ich chemiczne struktury wykorzystano jako modele do wygenerowania dodatkowych inhibitorów. Wykorzystano magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) do identyfikacji inhibitorów wiążących Nef, a wyniki wskazywały na kieszeń wiążącą, pełniącą centralną rolę w funkcjonowaniu Nef. Badanie przesiewowe cząsteczek oparto na ich zdolności do przedostawania się do komórek docelowych i wchodzenia w interakcję z Hck lub aktywowania NFAT. Specyficzność rozpatrywanych wiodących związków oraz ich zdolność do zatrzymania replikacji HIV zostały również poddane walidacji in vivo. Odkryto i przedstawiono jako potencjalne cele terapeutyczne dalsze współczynniki Nef uczestniczące w regulacji CD4 w dół. Biorąc pod uwagę miliony osób zarażonych HIV na całym świecie, działania projektu INEF dają nadzieję na opracowanie nowych terapii zmierzających do ograniczenia śmiertelności i zachorowalności związanych z tym wirusem.
