Nuovi composti per fermare la progressione dell'HIV
L'elemento caratteristico dell'infezione da HIV è la distruzione del sistema immunitario, che porta a infezioni opportunistiche. Sebbene gli attuali farmaci possano inibire quasi completamente l'infezione delle cellule, i potenziali effetti indesiderati insieme alla restante espressione e replicazione del virus impediscono al paziente di raggiungere una normale aspettativa di vita. Tra i fattori che contribuiscono alla progressione dell'HIV vi è la Nef (fattore negativo di regolazione), una proteina che promuove la replicazione virale e facilita l'evasione immunitaria. Ceppi virali portatori di delezioni di Nef sono stati trovati in alcuni pazienti HIV "non progressori". Il progetto INEF ("Inhibiting Nef: A novel drug target for HIV-host interactions"), finanziato dall'UE, si proponeva di prendere di mira Nef come regime terapeutico tramite specifici inibitori. Sfruttando librerie di piccole molecole, gli scienziati hanno analizzato oltre 65 000 composti alla ricerca di elementi che interferissero con varie funzioni di Nef: l'attivazione della chinasi delle cellule emopoietiche (Hck), il traffico delle molecole CD4 e MHC-I, l'iperinduzione di NFAT e l'incremento dell'infezione. Di queste sono state selezionate per ulteriore valutazione 4 800 molecole farmacologiche strutturalmente diversificate. Sono state identificate due potenti piccole molecole in grado di intralciare l'associazione di Nef con i domini proteici SH3, e le loro strutture chimiche sono state utilizzate come modelli per generare inibitori addizionali. Si è utilizzata la risonanza magnetica nucleare (NMR) per identificare gli inibitori che legano Nef, e i risultati hanno indicato una "sacca" di legame fondamentale per la funzione di Nef. Lo screening delle molecole era basato sulla loro capacità di penetrare le cellule bersaglio e interagire con Hck o attivare NFAT. È stata inoltre valutata in vivo la specificità dei composti guida candidati, e la loro capacità di interrompere la replicazione dell'HIV. Sono stati scoperti ulteriori co-fattori di Nef che partecipano alla sottoregolazione dei CD4, e sono stati configurati come potenziali bersagli terapeutici. Considerando i milioni di persone attualmente infette da virus HIV nel mondo, il lavoro di INEF offre la speranza di poter sviluppare nuove terapie per ridurre la mortalità e morbilità associate.
