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Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria

Informations projet

N° de convention de subvention: 201222

État

Projet clôturé

  • Date de début

    1 Février 2008

  • Date de fin

    31 Juillet 2011

Financé au titre de:

FP7-HEALTH

  • Budget total:

    € 3 212 892,80

  • Contribution de l’UE

    € 2 309 721

Coordonné par:

INSTITUT PASTEUR

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De nouvelles cibles pour lutter contre le paludisme de la femme enceinte

Le paludisme demeure un grave problème sanitaire, spécialement en Afrique sub-saharienne où l''on déplore des centaines de millions de nouveaux cas chaque année. Un projet financé par l''UE a analysé les variantes protéiques exprimées par le parasite placentaire et exploré la possibilité de les utiliser comme nouvelles cibles thérapeutiques.

Santé
© Thinkstock

Les femmes enceintes sont plus sensibles à l''infection par le parasite Plasmodium falciparum, ce qui peut avoir de graves conséquences tant pour la mère que pour le bébé à naître. Le devenir de ce paludisme de la femme enceinte (PAM, pour pregnancy associated malaria) est largement dépendant de l''attachement des érythrocytes infectés sur la protéine chondroïtine sulfate A (CSA) située à la surface des cellules qui tapissent le placenta. Après plusieurs grossesses, les anticorps maternels dirigés contre les souches parasites adhérant au CSA se développent et bloquent la liaison du CSA avec ces isolats de plasmodium placentaire, même pour des isolats issus d''autres régions du monde. Le projet PREMALSTRUCT («Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria»), financé par l''UE, a voulu utiliser cette immunité transcendante pour développer un vaccin contre les parasites se liant au CSA. Pour atteindre cet objectif, il est tout d''abord nécessaire de comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la liaison du CSA avec son ligand parasitaire afin d''identifier les épitopes réactifs pouvant être utilisés dans le développement du vaccin. Les partenaires du projet ont axé leurs travaux sur la protéine VAR2CSA, une protéine appartenant à la famille des protéines membranaires situées à la surface de l''érythrocyte infecté (PfEMP1, pour P.falciparum erythrocyte membrane protein 1) dont ils ont résolu la structure tridimensionnelle. L''analyse du site liant VAR2CSA et la chondroïtine sulfate a révélé que plusieurs domaines spécifiques de la séquence de VAR2CSA étaient nécessaires pour la formation de cette liaison. Les chercheurs ont donc créé une protéine recombinante complète pour générer des anticorps monoclonaux contre ces différents domaines DBL (Duffy binding-like) et montré que ceux dirigé contre le domaine DBL3 inhibaient l''interaction entre la protéine complète et la décorine (chondroïtine sulfate). Ils ont également réalisé plusieurs dépistages «in silico» afin d''identifier des molécules capables d''imiter le CSA et qui pourraient de ce fait, bloquer la liaison de l''érythrocyte infecté. Ces expériences montrent que les groupes sulfates sont essentiels pour la formation de la liaison protéique et qu''ils constituent donc un bon départ pour la synthèse d''inhibiteurs potentiels. Pour pouvoir établir un dépistage des molécules potentielles, le consortium a également développé une souris modèle de la PAM et identifié d''autres protéines présentes sur la membrane des érythrocytes infectés. Ces protéines membranaires ont permis d''exprimer des domaines de liaison du récepteur de P. falciparum chez la souris, générant ainsi une souris humanisée pour l''étude des interactions hôte-parasite in vivo. Les travaux réalisés dans le cadre du projet PREMALSTRUCT ont donc fourni d''importantes données sur les caractéristiques fonctionnelles et immunologiques des variantes protéiques exprimées par le parasite placentaire. Ce savoir est essentiel pour le développement d''un vaccin ou la mise en place d''autres stratégies thérapeutiques contre cette forme de paludisme.

Informations projet

N° de convention de subvention: 201222

État

Projet clôturé

  • Date de début

    1 Février 2008

  • Date de fin

    31 Juillet 2011

Financé au titre de:

FP7-HEALTH

  • Budget total:

    € 3 212 892,80

  • Contribution de l’UE

    € 2 309 721

Coordonné par:

INSTITUT PASTEUR