Nowe cele w walce przeciwko malarii związanej z ciążą
Kobiety w ciąży są bardziej podatne na infekcje zarodźcem sierpowym (Plasmodium falciparum), co często wiąże się ze szkodliwymi konsekwencjami zarówno dla nich, jak i dla ich nienarodzonych dzieci. Następstwa malarii związanej z ciążą (PAM) są w większości zależne od połączenia zainfekowanych erytrocytów z łożyskowym 4-siarczanem chondroityny (CSA). Po wielu ciążach u matki rozwijają się przeciwciała przeciwko pasożytom wiążącym CSA i blokują wiązanie CSA przez łożyskowe szczepy zarodźca sierpowego, nawet jeżeli są to szczepy pochodzące z różnych części świata. Finansowany ze środków UE projekt PREMALSTRUCT ("Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria") miał za zadanie wykorzystanie tej przewyższającej zwykłe rozmiary odporności i opracowanie szczepionki przeciwko pasożytom wiążącym CSA. Dlatego ważne było rozszyfrowanie molekularnych podstaw wiązania CSA z ligandami pasożyta w celu zidentyfikowania reaktywnych epitopów, które mogłyby zostać wykorzystane do opracowania szczepionki. Partnerzy skupili swoje działania na ligandzie VAR2CSA, członku rodziny białek błony erytrocytów 1 P. falciparum (PfEMP1) i wyjaśnili jego trójwymiarową (3D) strukturę. Charakteryzacja miejsca wiązania CSA ujawniła, że do jego utworzenia wymagane było kilka domen VAR2CSA. Wykorzystano zrekombinowane białko VAR2CSA pełnej długości do stworzenia monoklonalnych przeciwciał przeciwko różnym posiadającym wiążące właściwości domenom Duffy (DBL) i wykazano, że przeciwciała domeny DBL3 blokują interakcję między białkiem pełnej długości a dekoryną. Naukowcy przeprowadzili również wirtualne badania przesiewowe w celu zidentyfikowania związków naśladujących CSA i mogących nadawać się do blokowania wiązania zainfekowanego erytrocytu. Rezultaty pokazały, że grupy siarczanowe odgrywały centralną rolę w interakcji, zapewniając tym samym solidne wskazówki dotyczące struktury potencjalnych inhibitorów. Ponadto konsorcjum opracowało mysi model PAM i zidentyfikowało proteiny występujące na błonie zainfekowanych erytrocytów, jako narzędzie do testowania leków. Zostały one wykorzystane do ekspresji domen wiążących receptor P. falciparum, tworząc tym samym zhumanizowany mysi model dla badań in vivo dotyczących interakcji żywiciel–pasożyt. Prace zrealizowane w ramach projektu PREMALSTRUCT dostarczyły ważnych informacji o funkcjonalnej i immunologicznej charakterystyce wariatów białek wyrażonych przez malarię łożyskową. Uzyskana wiedza odgrywa kluczową rolę w opracowaniu szczepionki lub innych działań leczniczych skierowanych przeciwko tej formie malarii.
