Nuevas dianas terapéuticas contra la malaria asociada al embarazo
Las mujeres embarazadas son más susceptibles a las infecciones por Plasmodium falciparum, lo que a menudo acarrea consecuencias perjudiciales tanto para ellas como para los hijos que están desarrollándose en su vientre. La malaria asociada al embarazo (PAM), también denominada malaria placentaria, depende en gran medida de la adhesión de los eritrocitos infectados al azúcar presente en la placenta, el condroitín-4-sulfato (CSA). Como se ha podido comprobar con aislados de Plasmodium procedentes de diferentes partes del mundo, tras varios embarazos surgen anticuerpos maternos capaces de bloquear la unión de los parásitos al CSA placentario. Los investigadores del proyecto «Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria» (PREMALSTRUCT) desean aprovechar esta inmunidad tan sobresaliente para desarrollar una vacuna contra los parásitos que se unen al CSA. Para lograr este objetivo, era importante descifrar la base molecular de la unión a los ligandos parasitarios y así poder identificar los epítopos reactivos que podrían utilizarse para desarrollar la vacuna. Los investigadores se centraron en la proteína VAR2CSA, miembro de familia de la proteína 1 de membrana del eritrocito de P. falciparum (PfEMP1), y determinaron su estructura tridimensional (3D). La caracterización del sitio de unión a CSA puso de manifiesto que para su formación se requieren varios dominios VAR2CSA. Los miembros del consorcio utilizaron una proteína VAR2CSA recombinante de longitud completa para producir anticuerpos monoclonales contra los diferentes dominios parecidos a las proteínas de adhesión del parásito de tipo Duffy (DBL) y demostraron que los anticuerpos contra el dominio DBL3 inhibían la interacción entre la proteína de longitud completa y la decorina. Los investigadores también realizaron cribados virtuales destinados a identificar compuestos que imitan al CSA y que se podrían utilizar para bloquear la unión de los eritrocitos infectados. Los resultados mostraron que los grupos sulfato eran esenciales para la interacción, proporcionando así pistas sólidas sobre la estructura de los posibles inhibidores. Por otra parte, el consorcio desarrolló un modelo de ratón con PAM, que será una herramienta útil para el análisis de fármacos, e identificó las proteínas presentes en la membrana de los eritrocitos infectados. Este modelo se utilizó para expresar dominios de unión a receptor de P. falciparum, creando así un modelo de ratón humanizado para investigar in vivo las interacciones entre hospedadores y parásitos. Gracias al proyecto PREMALSTRUCT se ha obtenido información importante sobre las características funcionales e inmunológicas de las variantes de proteínas expresadas en la malaria placentaria. Estos datos serán fundamentales para desarrollar una vacuna u otras intervenciones terapéuticas contra esta forma de malaria.
