Neue therapeutische Zielstrukturen zur Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft
Schwangere sind anfällig für Infektionen mit Plasmodium falciparum, was sowohl sie selbst als auch das Ungeborene hohen Risiken aussetzt. Schwangerschafts-assoziierte Malaria (Pregnancy-associated malaria, PAM) ist zum Großteil auf die Adhäsion infizierter Erythrozyten an das Chondroitin-4-Sulfat (CSA) in der Plazenta zurückzuführen. Nach mehreren Schwangerschaften entwickelt die Mutter Antikörper gegen CSA-bindende Parasiten und blockiert die CSA-Bindung von Plasmodium-Parasitenisolaten in der Plazenta. Dies funktioniert für Isolate aus verschiedensten Regionen weltweit. Das EU-finanzierte Projekt PREMALSTRUCT (Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria) baute auf den Erkenntnissen zur Übertragung dieser Immunität auf und entwickelte einen Impfstoff gegen CSA-bindende Parasiten. Geklärt werden musste zuvor allerdings die molekulare Basis der CSA-Bindung an den Parasitenliganden, um reaktive Epitope zu identifizieren, die sich für die Entwicklung eines Impfstoffs eignen. Schwerpunkt der Studie war das Protein VAR2CSA aus der Familie der P. falciparum-Erythrozytenmembranproteine 1 (PfEMP1) und die Klärung seiner 3D-Struktur. Analysen der CSA-Bindungsstelle zeigten, dass für deren Bildung mehrere VAR2CSA-Domänen benötigt werden. Aus einem rekombinanten vollständigen VAR2CSA-Protein wurde ein monoklonaler Antikörper gegen die verschiedenen DBL-Domänen (Duffy binding-like) generiert. Wie sich zeigte, können Antikörper gegen die DBL3-Domäne die Interaktion zwischen vollständigem Protein und Decorin hemmen. Mittels virtuellem Screening sollten Substanzen identifiziert werden, die die Wirkung von CSA imitieren. Diese können dann genutzt werden, um die Bindung des infizierten Erythrozyten an die Plazenta zu verhindern. Den Ergebnissen zufolge sind Sulfatgruppen für die Interaktion entscheidend, was wichtige Hinweise zur Struktur potenzieller Inhibitoren liefern kann. Für den Wirkstofftest wurden ein Mausmodell für PAM entwickelt und Proteine auf der Membran der infizierten Erythrozyten identifiziert. Diese wurden für die Expression von P. falciparum-Rezeptorbindungsdomänen in einem humanisierten Mausmodell verwendet, um in vivo die Interaktion zwischen Wirt und Parasit zu untersuchen. Die Forschungen von PREMALSTRUCT lieferten wichtige Erkenntnisse zu funktionellen und immunologischen Merkmalen der in Malariaisolaten in der Plazenta exprimierten Proteinvarianten. Dies wiederum ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung eines Impfstoffes oder anderer therapeutischer Interventionen gegen diese Form von Malaria.
