Neuartige HIV-Medikamente
Schätzungsweise 33 Mio. Menschen sind weltweit mit dem HI-Virus infiziert. Obwohl es durch hochaktive antiretrovirale Therapien (HAART) inzwischen möglich ist, HIV-Infektionen zu den chronischen Krankheiten zu rechnen, ist eine Heilung von AIDS oder Eliminierung des Virus bislang noch nicht in Sicht. Schwerpunkt der HIV-Forschung ist noch immer die Suche nach Wirkstoffen, die die virale Replikation hemmen. So wird intensiv an neuen Substanzen geforscht, die die Assemblierung des Virus und dessen Freisetzung aus den infizierten Zellen verhindern können. Aufgabe des EU-finanzierten Forschungsprojekts HIV ACE (Targeting assembly of infectious HIV particles) war daher die Entwicklung antiviraler Medikamente, die die Interaktion zwischen Virus- und Wirtsproteinen unterbinden. Dieser Ansatz hat den Vorteil, dass der Fokus weniger auf den viralen Enzymen liegt, die spontan mutieren können, sondern auf deren Interaktion mit den Wirtszellen. Weiteres Ziel von HIV ACE war die Suche nach Inhibitoren, die die Assemblierung von Kapsidproteinen (CA) und die Inkorporation des Env-Proteins stören. In hochdurchsatzfähigen Screening-Tests wurde also nach kleinen Molekülen gesucht, die die Interaktion sowohl von CA- als auch Env-HIV-Proteinen mit zellulären Faktoren unterbinden. Obwohl die Wirksamkeit dieser Substanzen noch in präklinischen Tests an Mäusen demonstriert werden muss, geht man bereits davon aus, dass diese HIV-Medikamente vorhandene Strategien zur gezielten Störung der viralen Replikation ergänzen können. Neue Erkenntnisse zur 3D-Struktur der Zielproteine sowie deren Proteininhibitorkomplexen könnten die künftige Wirkstoffentwicklung deutlich beschleunigen. HIV ACE hat auf diese Weise neue Erkenntnisse zu den Mechanismen beigetragen, mit denen das HIV-Vpu-Protein den Restriktionsfaktor CD137/BST2 behindert und die Virusinfektion begünstigt. Weiterhin wurde entdeckt, dass das Rab7a-Protein entscheidend zur Bildung des vollständigen infektiösen Virionenpartikels beiträgt, auch konnte der Prozess der Virionenassemblierung in lebenden Zellen detailliert beschrieben werden. HIV ACE generierte spektakuläre neue Erkenntnisse zur Assemblierung des HI-Virus und zu dessen Interaktion mit Wirtsproteinen und Restriktionsfaktoren. Durch die Entwicklung von Medikamenten, die diesen Prozess hemmen, konnte gezeigt werden, dass Protein-Protein-Interaktionen gezielt unterbrochen werden können, um die Progression von HIV zu verlangsamen.
