Mecanismos de regulación del fibrinógeno en plasma
Durante la formación del coágulo sanguíneo, el fibrinógeno (factor I) se transforma en fibrina gracias a la actividad de la trombina. Durante este proceso, la concentración normal de fibrinógeno en plasma es de 1,5-3 g/l. Científicos del proyecto «Identification of new genetic determinants of plasma fibrinogen concentration» (INDEFIC), financiado con fondos europeos, llevaron a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) para localizar regiones del genoma que afectan a la concentración de fibrinógeno en plasma e investigaron la posibilidad de que estas regiones aumentaran el riesgo de padecer arteriopatía coronaria (AC). Se utilizaron datos de seis mil pacientes con AC y siete mil doscientos controles sanos procedentes de bases de datos y biobancos de PROCARDIS, un estudio multicéntrico europeo. Sin embargo, el tamaño de muestra no fue lo suficientemente grande para detectar factores que afectaban a la regulación del fibrinógeno, por lo que se colaboró con veintiocho cohortes más procedentes de Europa y Estados Unidos. Los científicos identificaron los principales loci genéticos asociados al fibrinógeno y, en los metaanálisis in silico, se identificaron importantes rutas biológicas implicadas en la regulación del fibrinógeno. Los resultados se confirmaron mediante una técnica de expresión de loci de carácter cuantitativo (eQTL). Además, se calculó la puntuación de riesgo genético (PRG) en función del aumento de la concentración de fibrinógeno que corresponde a la presencia de alelos de aumento del fibrinógeno para cada uno de los principales polimorfismos de nucleótido simple (SNP). Se examinaron también las variantes genéticas asociadas al fibrinógeno identificadas para estudiar su relación con la AC, el ictus y el tromboembolismo venoso, enfermedades muy frecuentes, y se llevaron a cabo metaanálisis con los resultados obtenidos. Posteriormente, se calculó la relación de los efectos de todas las variantes observadas en el proyecto con varios desenlaces clínicos de la ECV. Los miembros del proyecto lograron llevar a cabo el mayor metaanálisis con GWAS para el fibrinógeno con 91 435 personas de ascendencia europea y 8 307 afroamericanos utilizando unos 2,7 millones de SNP. De los veintitrés loci asociados a la concentración de fibrinógeno, quince se identificaron por primera vez en este estudio. El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes mostró que las vías de regulación del fibrinógeno están relacionadas con la inflamación, la señalización de la adipocitoquina y la vía de señalización de la hormona liberadora de tirotropina. Se identificaron varios genes de interés como LEPR, IL6R, IL1R, IL1F10/IL1F5/IL1F8/IL1RN, FGA/FGB, ACTN1 y CPT1B. Los análisis de asociación identificaron loci ligados al fibrinógeno. Sin embargo, de forma general, los resultados sugieren que el fibrinógeno no desempeña un papel funcional en la ECV.
