Mechanizmy regulacji fibrynogenu osocza
W trakcie tworzenia się skrzepliny, fibrynogen (czynnik I) ulega przemianie pod wpływem trombiny w fibrynę, gdzie prawidłowe jego stężenie w osoczu krwi wynosi 1,5-3 g/l. W ramach projektu INDEFIC ("Identification of new genetic determinants of plasma fibrinogen concentration") posłużono się techniką badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) w celu zlokalizowania regionów genomu mających wpływ na stężenie fibrynogenu osocza oraz zbadania, czy takie regiony mogą zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. Naukowcy wykorzystali dane od 6000 pacjentów z chorobą wieńcową oraz od 7200 zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej, pochodzące z baz danych i biobanków PROCARDIS (wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone w Europie). Próbki okazały się jednak niewystarczające do wykrycia czynników mających wpływ na regulację fibrynogenu. Dlatego rozpoczęto współpracę z udziałem 28 innych, wyodrębnionych kohort z Europy i USA. Udało się rozpoznać podstawowe loci związane z fibrynogenem, a metaanaliza in silico wykazała istnienie ważnych szlaków biologicznych biorących udział w regulacji fibrynogenu. Wyniki potwierdzono przy użyciu metody polegającej na ekspresji genów cech ilościowych (eQTL). Dokonano również oceny ryzyka genetycznego w oparciu o zależność pomiędzy zwiększonym stężeniem fibrynogenu a obecnością alleli warunkujących zwiększone stężenie fibrynogenu dla każdego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu. Ponadto, skojarzono nowo odkryte warianty genowe związane z fibrynogenem z częstością występowania choroby wieńcowej, udaru i choroby zakrzepowo-zatorowej żył oraz poddano je metaanalizie pod kątem wpływu na przebieg choroby sercowo-naczyniowej. Uczestnicy projektu z powodzeniem przeprowadzili największą metaanalizę badań GWAS dla zwiększonego stężenia fibrynogenu u 91435 osób pochodzenia europejskiego oraz u 8307 Afroamerykanów, przy użyciu około 2,7 milionów SNP. Spośród 23 istotnych loci odpowiadających za stężenie fibrynogenu, 15 zostało odkrytych w przedmiotowym badaniu. W drodze analizy wzbogacenia zbiorów genów ustalono, które szlaki regulacji stężenia fibrynogenu odgrywają największą rolę, a należą do nich szlaki zapalne, szlak sygnałowy adipocytokiny i szlak sygnałowy hormonu uwalniającego tyreotropinę. Rozpoznano szereg ważnych genów, w tym LEPR, IL6R, IL1R, IL1F10/IL1F5/IL1F8/IL1RN, FGA/FGB, ACTN1 i CPT1B. W drodze analiz asocjacyjnych rozpoznano loci regulujące stężenie fibrynogenu. Jednak ogólnie rzecz biorąc, wyniki sugerują, że fibrynogen nie odgrywa funkcyjnej roli w chorobie sercowo-naczyniowej.
