I meccanismi di regolazione del fibrinogeno plasmatico
Il fibrinogeno (fattore I) viene convertito in fibrina dalla trombina durante la formazione dei coaguli di sangue, e i normali livelli nel plasma sanguigno sono 1,5-3 g/l. INDEFIC ("Identification of new genetic determinants of plasma fibrinogen concentration") ha utilizzato uno studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) per localizzare le regioni genomiche che influenzano la concentrazione di fibrinogeno plasmatico e scoprire se queste regioni potrebbero aumentare i rischi di cardiopatia ischemica (CAD). Dai database e dalle biobanche di PROCARDIS (uno studio multicentrico europeo) sono stati utilizzati i dati di 6 000 pazienti di CAD e di 7 200 controlli sani. Ma la dimensione dei campioni dei pazienti era insufficiente per individuare i fattori che agiscono sulla regolazione del fibrinogeno. Per questo si è creata una collaborazione con 28 coorti da Europa e Stati Uniti. I principali loci genetici associati al fibrinogeno sono stati identificati, e la meta-analisi in silico ha mostrato importanti vie biologiche coinvolte nella regolazione del fibrinogeno. I risultati sono stati confermati utilizzando la metodologia dell'espressione di loci di tratti quantitativi (eQTL). È stato computato anche il punteggio genetico di rischio (GRS) sulla base dell'aumento dei livelli di fibrinogeno corrispondente agli alleli di accrescimento del fibrinogeno per ogni principale polimorfismo a singolo nucleotide (SNP). Sono inoltre state esaminate variante genetiche di recente scoperta associate al fibrinogeno per la loro associazione con CAD, colpo apoplettico e tromboembolismo venoso (VTE) prevalenti, e sono state sottoposte a meta-analisi per diversi esiti di CVD. I membri del progetto sono riusciti a eseguire la più vasta meta-analisi di GWAS del fibrinogeno in 91 435 persone di origine europea e 8 307 afroamericani, utilizzando circa 2,7 milioni di SNP. Dei 23 loci significativi per i livelli di fibrinogeno sull'intero genoma, 15 sono di nuova identificazione grazie a questo studio. L'analisi di arricchimento degli insiemi di geni ha mostrato che le vie della regolazione del fibrinogeno sono associate all'infiammazione, alla segnalazione delle adipochine e dell'ormone di rilascio della tireotropina. Sono stati identificati diversi geni di interesse che includono LEPR, IL6R, IL1R, IL1F10/IL1F5/IL1F8/IL1RN, FGA/FGB, ACTN1 e CPT1B. Le analisi di associazione hanno identificato loci fibrinogeno-associati. Ma i risultati generali suggeriscono che il fibrinogeno non abbia un ruolo funzionale nelle CVD.
