Neue Erkenntnisse zur Regulierung von Plasma-Fibrinogen
Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird bei der Blutgerinnung unter dem Einfluss von Thrombin in Fibrin umgewandelt. Die physiologischen Konzentrationen im Blutplasma liegen bei 1,5–3 g/L. Das Projekt INDEFIC (Identification of new genetic determinants of plasma fibrinogen concentration) sollte in einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) genomische Regionen identifizieren, die die Plasma-Fibrinogen-Konzentration beeinflussen, und untersuchen, ob diese Regionen das Risiko für KHK (koronare Herzkrankheiten) erhöhen. Aus Datenbanken und Biobanken der europäischen multizentrischen Studie PROCARDIS wurden Daten von 6.000 KHK-Patienten und 7.200 gesunden Kontrollpersonen extrahiert. Da die Anzahl der Patientenproben jedoch nicht ausreichte, um regulatorische Faktoren aufzufinden, wurden die Analysen mit 28 weiteren Kohorten aus Europa und den Vereinigten Staaten zusammengeführt. Damit konnte der wichtigste Fibrinogen-assoziierte Genort identifiziert werden, und computergestützte Metaanalysen zeigten wichtige an der Fibrinogen-Regulierung beteiligte biologische Signalwege auf. Die Ergebnisse wurden mittels eQTL-Analyse (expression quantitative trait locus) bestätigt. Auch die genetische Risikobeurteilung (genetic risk score, GRS) erfolgte auf Basis der erhöhten Fibrinogen-Konzentration, was mit Allelen für eine erhöhte Fibrinogen-Konzentration für jeden lead-SNP (Einzelnukleotid-Polymorphismus) korreliert. Weiterhin wurde untersucht, inwieweit neue fibrinogen-assoziierte genetische Varianten mit der Häufung von KHK, Schlaganfällen und Venenthrombosen (venous thromboembolism, VTE) korrelieren, um über Metaanalysen die Gründe für die unterschiedlichen Behandlungserfolge bei KHK aufzuzeigen. Die Projektpartner führten an 91.435 Menschen europäischer Herkunft und 8.307 Afroamerikanern die bislang größte Meta-Analyse genomweiter Assoziationsstudien für Fibrinogen durch und untersuchten rund 2,7 Mio. SNPs. Von 23 genomweiten signifikanten Loci für die Fibrinogen-Konzentration wurden 15 Loci allein im Rahmen dieser Studie entdeckt. Gen-Set-Enrichment-Analysen zeigten, dass Signalwege für die Fibrinogen-Regulierung mit Entzündungen sowie Adipozytokin- und TRH-Signalgebung (Thyrotrophin-releasing Hormon) in Zusammenhang stehen. Mehrere interessierende Gene wurden identifiziert, darunter LEPR, IL6R, IL1R, IL1F10/IL1F5/IL1F8/IL1RN, FGA/FGB, ACTN1 und CPT1B. Über Assoziationsanalysen wurden Fibrinogen-assoziierte Loci identifiziert, wobei sich allerdings herausstellte, dass Fibrinogen bei KHK keine funktionelle Rolle übernimmt.
