Molekulare Einflussfaktoren der Stammzelldifferenzierung
Während der Entwicklung treffen embryonale Stammzellen Entscheidungen über das Schicksal von Zellen, die auf NuRD- (Nucleosome Remodelling and Deacetylatase) und PRC-Komplexen (Polycomb Repressive Complex) beruhen. Diese interagieren direkt mit Histonproteinen sowie beeinflussen die Nukleosomenpositionierung und Chromatinorganisation höherer Ordnung. Auf diese Weise wird die Zugänglichkeit der zugrundeliegenden DNA-Sequenzen (Gene) für Transkriptionsfaktoren und weitere Regulatoren verändert. Interessanterweise enthalten sowohl NuRD als auch PRC verschiedene Kombinationen paraloger Untereinheiten und sind daher durch eine sehr signifikante funktionelle Vielfalt gekennzeichnet. Das EU-finanzierte Projekt 4DCELLFATE (Developing a global understanding of the PRC and NuRD complexes in stem cell differentiation, in health and disease) wollte die speziellen Untertypen der Komplexe und deren Rolle bei der Zelldifferenzierung abgrenzen. Das Konsortium erforschte mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes Zusammenstellung, Struktur, Interaktionen und Aktivität der NuRD- und PRC-Komplexe während der Stammzelldifferenzierung. Mittels Massenspektrometrie, Röntgenstrukturuntersuchung und Elektronenmikroskopie bestimmten die Wissenschaftler Zusammensetzung und Struktur von NuRD- und PRC-Komplexen. Aus den Resultaten geht hervor, dass Variationen bei der Zusammenstellung beider Komplexe eine kritische Rolle bei der Ausbalancierung von Pluripotenz und Stammzelldifferenzierung spielen. Zudem konstruierten die Forscher ein prädiktives Modell, das PRC und NuRD-Diversität, Aktivität und Lokalisierung mit Veränderungen in Genexpression und Differenzierungsprozess in Beziehung setzt. Hier deutete sich an, auf welche Weise sich Histonmodifikationen direkt auf die Transkriptionsvariabilität innerhalb von Geweben auswirken, und es wurde die Existenz einer Zell-Zelle-Variabilität im Chromatinstatus hervorgehoben. Zudem entwickelten die Wissenschaftler Arzneimittel-Screening-Plattformen, die hilfreich dabei waren, spezifische Inhibitoren für kleine Moleküle zu identifizieren, welche zur Manipulation der NuRD/PRC-Funktion in der Lage sind. Besondere Bedeutung hat das in Hinsicht auf Krebs, wo sich somatische Zellen zu Krebsstammzellen de-differenzieren. Deshalb liegt in Eingriffen an spezifischen NuRD- und PRC-Komplexen, welche den Krebsstammzell-Phänotyp antreiben, ein therapeutisches Potenzial. Dieses wurde durch vorklinische Experimente weiter gefördert. Sie zeigen, dass für die Bekämpfung von Krankheiten Kombinationen aus epigenetischen Wirkstoffen erforderlich sind, die sowohl auf einen Großteil der leukämischen Zellen als auch das Leukämie auslösende Zellkompartiment abzielen. In ihrer Gesamtheit haben die Erkenntnisse des 4DCELLFATE-Projekts unser grundlegendes Wissen erweitert sowie den Prozess der Stellung neuartiger therapeutischer Ziele vorangebracht. Die wichtigsten Ergebnisse des Projekts sind in einem Video zusammengefasst, das Interviews mit dem Projektkoordinator Luciano Di Croce und den beiden Hauptforschern Ernest Laue und Brian Hendrich sowie Animationen zur Erläuterung des wissenschaftlichen Hintergrunds enthält. Insgesamt stehen zwei Versionen des Videos zur Verfügung. Eine längere Version über 15 Minuten und eine komprimierte Version über sechs Minuten.
Schlüsselbegriffe
Stammzelle, Differenzierung, nucleosome remodelling and deacetylation complex, Nukleosomen-Remodellierungs- und Deacetylierungskomplex, polycomb repressive complex, Polycomb-repressiver Komplex, 4DCELLFATE
