Molekularne uwarunkowania różnicowania komórek macierzystych
Podczas rozwoju, embrionalne komórki macierzyste decydują o losach komórek, które polegają na przebudowie nukleosomu i deacetylatazie (NuRD) i kompleksach represyjnych polimerów (PRC). Działają one bezpośrednio z białkami histonowymi i wpływają na pozycjonowanie nukleosomów i organizację chromatyny wyższego rzędu. Zmienia to dostępność podstawowych sekwencji DNA (genów) do czynników transkrypcyjnych i innych regulatorów. Co ciekawe, zarówno NuRD, jak i PRC zawierają różne kombinacje podjednostek paralogicznych, a tym samym charakteryzują się znaczną różnorodnością funkcjonalną. Projekt finansowany przez UE 4DCELLFATE (Developing a global understanding of the PRC and NuRD complexes in stem cell differentiation, in health and disease) miał na celu wyznaczyć konkretne podtypy kompleksów i ich rolę w różnicowaniu komórek. Poprzez podejście do biologii systemów, konsorcjum zbadało budowę, strukturę, interakcje i aktywność kompleksów NuRD i PRC podczas różnicowania komórek macierzystych. Używając spektrometrii masowej, krystalografii rentgenowskiej i mikroskopii elektronowej, naukowcy określili skład i strukturę kompleksów NuRD i PRC. Wyniki wykazały, że różnice w montażu obu kompleksów odgrywają decydującą rolę w równoważeniu pluripotencji i różnicowaniu komórek macierzystych. Ponadto badacze skonstruowali model predykcyjny, który odnosi się do różnorodności, aktywności i lokalizacji ChRL i NuRD, a także do zmian ekspresji genów i procesu różnicowania. To sugerowało, że modyfikacje histonu wpływają bezpośrednio na zmienność transkrypcyjną w tkankach i podkreślają istnienie zmienności między komórkami w stanie chromatyny. Co ważne, naukowcy opracowali platformy kontroli leków, które pomogły w identyfikowaniu konkretnych inhibitorów małych cząsteczek zdolnych do manipulowania funkcją NuRD/PRC. Ma to szczególne znaczenie w przypadku raka, gdzie komórki somatyczne deróżnicują się do nowotworowych komórek macierzystych. Zatem, ingerowanie w specyficzne kompleksy NuRD i PRC, które napędzają fenotyp komórek macierzystych raka, ma potencjał terapeutyczny. Zostało to dodatkowo poparte badaniami przedklinicznymi wskazującymi, że do zwalczania chorób wymagane są kombinacje leków epigenetycznych, które są ukierunkowane zarówno na liczne komórki białaczkowe, jak i komórkę inicjującą białaczkę. Podsumowując, odkrycia z projektu 4DCELLFATE wzbogaciły naszą podstawową wiedzę, w procesie odkrywania nowych celów terapeutycznych. Najważniejsze wyniki projektu zostały w skrócie omówione w materiale wideo, który oprócz wywiadów przeprowadzonych z koordynatorem projektu Luciano Di Croce i dwoma głównymi badaczami, Ernestem Laue i Brianem Hendrichem, zawiera także animacje wyjaśniające kontekst naukowy projektu. Film dostępny jest w dwóch wersjach, 15- i 6-minutowej.
Słowa kluczowe
Komórka macierzysta, różnicowanie, kompleks przebudowy nukleosomu i deacetylacji, kompleks represyjny polimerów, 4DCELLFATE
