Determinanti molecolari relativi alla differenziazione delle cellule staminali
Durante lo sviluppo, le cellule staminali embrionali decidono il destino delle cellule che si basano su rimodellamento del nucleosoma e deacetilasi (NuRD), e sui complessi repressivi polycomb (PRC). Questi interagiscono direttamente con gli istoni, colpiscono il posizionamento del nucleosoma e l’organizzazione della cromatina di ordine superiore. Ciò altera l’accessibilità delle sottostanti sequenze di DNA (geni) ai fattori di trascrizione e ad altri regolatori. È interessante notare che entrambi i complessi NuRD e PRC contengono diverse combinazioni di subunità di geni paraloghi e sono quindi caratterizzati da una diversità funzionale molto significativa. Il progetto 4DCELLFATE (Developing a global understanding of the PRC and NuRD complexes in stem cell differentiation, in health and disease), finanziato dall’UE, ha voluto delineare i sottotipi specifici dei complessi e il loro ruolo nella differenziazione cellulare. Attraverso un approccio di biologia dei sistemi, il consorzio ha studiato assemblaggio, struttura, interazioni e attività dei complessi NuRD e PRC durante la differenziazione delle cellule staminali. Utilizzando metodi di analisi come spettrometria di massa, cristallografia a raggi X e microscopia elettronica, gli scienziati hanno determinato la composizione e la struttura dei complessi NuRD e PRC. I risultati hanno dimostrato che le variazioni nell’assemblaggio di entrambi i complessi giocano un ruolo critico nel bilanciamento tra pluripotenza e differenziazione delle cellule staminali. I ricercatori hanno costruito un modello predittivo che riguarda diversità, attività, localizzazione dei cambiamenti nell’espressione genica e processo di differenziazione per i complessi PRC e NuRD. Ciò ha suggerito il modo in cui le modificazioni istoniche influenzano direttamente la variabilità trascrizionale all’interno dei tessuti e ha sottolineato l’esistenza di una variabilità cellula-cellula in quanto allo stato cromatinico. In maniera importante, gli scienziati hanno sviluppato piattaforme di screening di farmaci che hanno aiutato a identificare gli inibitori specifici a piccola molecola in grado di manipolare la funzione NuRD/PRC. Questo aspetto è di particolare rilevanza per il cancro, dove le cellule somatiche effettuano una de-differenziazione in cellule staminali tumorali. Di conseguenza, la capacità di interferire con i complessi specifici NuRD e PRC che guidano il fenotipo delle cellule staminali tumorali vanta un potenziale terapeutico. Ciò è stato ulteriormente supportato da esperimenti pre-clinici, i quali dimostrano che le combinazioni di farmaci epigenetici, che mirano sia alle cellule leucemiche in massa sia al compartimento cellulare di avvio della leucemia, sono necessarie per l’eliminazione della malattia. Nell’insieme, i risultati del progetto 4DCELLFATE hanno migliorato la conoscenza di base, rivelando durante questo processo nuovi bersagli terapeutici. I prodotti principali del progetto sono riassunti in un video, che include interviste con il coordinatore del progetto Luciano Di Croce e due ricercatori principali, Ernest Laue e Brian Hendrich, oltre ad animazioni per spiegare il contesto scientifico. Sono disponibili due versioni: una è lunga 15 minuti e l'altra sei minuti.
Parole chiave
Cellula staminale, differenziazione, rimodellamento del nucleosoma e complesso di deacetilazione, complesso repressivo polycomb, 4DCELLFATE
