Les rapports entre l'hypoxie et la leucémie
Chez l'homme, les tumeurs solides reçoivent moins d'oxygène que les tissus normaux dont elles dérivent. Cet état hypoxique les rend résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie, et augmente le risque de métastases. Les facteurs inductibles par hypoxie (HIF) sont des facteurs de transcription qui réagissent à la diminution de la quantité d'oxygène dans l'environnement des cellules. Les tumeurs solides étant en état d'hypoxie, les HIF y sont souvent surexprimés. Cette activation des HIF déclenche un métabolisme anaérobie, la migration des cellules et une néoangiogenèse, et contribue au maintien des cellules souches cancéreuses. Par contre, le rôle des HIF a été moins étudié dans le contexte de la leucémie et du lymphome. Des travaux récents ont montré que le HIF-1alpha est surexprimé dans certains types de leucémie et pourrait réguler la néoangiogenèse. Dans le lymphome et la leucémie myéloïde aiguë, le HIF-1alpha est surexprimé dans les cellules souches de la leucémie, dont il régule la maintenance. En outre, la moelle osseuse des patients leucémiques montre souvent une concentration élevée du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) pro-angiogène. Le projet LEUKEMIA AND VEGF («Role of angiogenesis in leukemia») a étudié les interactions entre l'activation du HIF-1alpha, une surexpression du VEGF et la néoangiogenèse de la moelle osseuse en cas de leucémie. Les chercheurs ont constaté que la protéine de fusion oncogénique de la leucémie promyélocytique aiguë agit comme un coactivateur de transcription des HIF, conduisant à la surexpression des gènes dépendant des HIF. L'analyse in silico des données d'expression des gènes venant de patients atteints a confirmé que l'activation des voies dépendant des HIF a un rapport avec la pathophysiologie de la maladie. Des expériences sur des modèles cellulaires ont montré que le HIF-1alpha induit la migration des cellules, la surexpresion du VEGF et la néoangiogenèse, et régule la maintenance de cellules leucémique formant des colonies. D'autres expériences sur un modèle murin ont confirmé que l'inhibition du HIF-1alpha ralentit la progression de la leucémie en contrariant la migration de cellules, la néoangiogenèse et la formation de colonies. Pour ses expériences, le projet a fait appel à des inhibiteurs des HIF qui sont déjà utilisés pour les essais cliniques sur des tumeurs solides. Ses résultats sont donc directement applicables au traitement des patients leucémiques.
