Ipossia e leucemia
I tumori solidi umani risultano meno ossigenati rispetto ai tessuti normali in cui compaiono. Tale ipossia del tumore determina una resistenza alla radioterapia e alla chemioterapia anticancro, nonché maggiori metastasi del tumore. Gli HIF sono fattori di trascrizione (TF) che reagiscono alle diminuzioni dell'ossigeno disponibile in ambiente cellulare. Nei tumori solidi, spesso gli HIP sono up-regolati a causa dell'ipossia intratumorale. In tale tipo di tumori, l'attivazione di HIF scatena l'induzione di metabolismo anaerobico, la migrazione delle cellule e la neoagiogenesi, favorendo inoltre il mantenimento di cellule staminali cancerose. Nella leucemia e nel linfoma, il ruolo degli HIF risulta meno studiato. Un recente lavoro ha dimostrato che HIF-1alfa è up-regolato in certi tipi di leucemia, dove può regolare i processi neoangiogenici. HIF-1alfa è sovrespresso nelle cellule staminali della leucemia (nel linfoma e nella leucemia mieloide acuta), dove regola il mantenimento delle cellule staminali. Nel midollo osseo dei pazienti leucemici, si rilevano spesso alte concentrazioni del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) proangiogenico. Il progetto LEUKEMIA AND VEGF ("Role of angiogenesis in leukemia") ha indagato sull'autoinibizione dell'attivazione del TF HIF-1alfa, sull'elevata espressione di VEGF e sulla neoangiogenesi del midollo osseo nella leucemia. I ricercatori hanno rilevato che la proteina di fusione oncogenica della leucemia promielocitica acuta (APL) agisce da co-attivatore trascrizionale HIF, determinando così la up-regolazione dei geni dipendenti da HIF. L'analisi in silico dei dati di espressione genica ottenuti da pazienti affetti da APL ha confermato che l'attivazione di percorsi dipendenti da HIF è rilevante per la fisiopatologia dell'APL. Gli esperimenti con modelli di cellule hanno dimostrato che HIF-1alfa induce la migrazione cellulare, up-regola il VEGF, favorisce la neoangiogenesi e regola il mantenimento delle cellule leucemiche che formano colonie. Gli esperimenti su un modello murino hanno confermato che l'inibizione di HIF-1alfa rallenta la progressione della leucemia, inibendo la migrazione delle cellule, la neoangiogenesi e la formazione di colonie. Gli studi svolti nell'ambito del progetto hanno utilizzato inibitori HIF attualmente impiegati nelle sperimentazioni cliniche relative ai tumori solidi. I risultati del progetto sono immediatamente applicabili a trattamenti per i pazienti leucemici.
