Hypoxie als Ursache für Leukämie
Die Sauerstoffverfügbarkeit in soliden Tumoren ist niedriger als im gesunden Gewebe, aus dem sie entstehen. Diese so genannte Tumorhypoxie wiederum begünstigt Strahlen- und Chemotherapieresistenzen sowie Metastasenbildung. HIF sind Transkriptionsfaktoren (TF), die auf eine sinkende Sauerstoffkonzentration in der zellulären Umgebung reagieren und in soliden Tumoren oft hochreguliert, da im Innern des Tumors hypoxische Bedingungen herrschen. Bei soliden Tumoren induziert eine HIF-Aktivierung den anaeroben Stoffwechsel, Zellmigration und Neoangiogenese bzw. Gefäßneubildung und fördert die Überlebensfähigkeit von Krebsstammzellen. Welche Rolle HIF bei der Entstehung von Leukämie und Lymphomen haben, ist noch unklar, in neueren Studien geht man aber von einer Hochregulierung von HIF-1alpha bei bestimmten Formen von Leukämie und der Regulierung der Gefäßneubildung aus. In leukämischen Stammzellen ist HIF-1alpha überexprimiert (bei Lymphomen und akuter myeloischer Leukämie), dort reguliert es den Erhalt von Stammzellen. Im Knochenmark von Leukämiepatienten sind normalerweise hohe Konzentrationen des pro-angiogenen Wachstumsfaktors VEGF (vascular endothelial growth factor) zu finden. Das EU-Projekt LEUKEMIA AND VEGF (Role of angiogenesis in leukemia) untersuchte den Crosstalk bei der Aktivierung des TF HIF-1alpha sowie die hohe VEGF-Expression und Gefäßneubildung im leukämischen Knochenmark. Wie die Forscher herausfanden, fungiert das onkogene Fusionsprotein für akute promyelozytische Leukämie (APL) als Koaktivator bei der HIF-Tanskription, was zur Hochregulierung HIF-abhängiger Gene führt. Expressionsanalysen bei APL-Patienten bestätigten die pathophysiologische Bedeutung der Aktivierung HIF-abhängiger Signalwege bei der Entstehung einer APL. In Zellmodellversuchen zeigte sich, dass HIF-1alpha die Zellmigration induziert, VEGF hochreguliert, die Neoangiogenese fördert und das Überleben koloniebildender Leukämiezellen reguliert. Versuche am Mausmodell bestätigten wiederum, dass HIF-1alpha-Inhibitoren die Progression von Leukämie verlangsamen, indem Zellmigration, Neoangiogenese und Koloniebildung gehemmt werden. Die Forscher arbeiteten mit HIF-Inhibitoren, die derzeit in klinischen Studien für solide Tumoren verwendet werden. Die Projektergebnisse werden umgehend auf die Behandlung von Leukämiepatienten anwendbar sein.
