Hipoksja i białaczka
Guzy lite u człowieka są słabiej zaopatrywane w tlen niż prawidłowa tkanka, z której się wywodzą. Tego typu hipoksja w obrębie guza prowadzi do oporności na radioterapię i chemioterapię przeciwnowotworową oraz zwiększenia ryzyka przerzutów. Czynniki HIF są czynnikami transkrypcyjnymi, które reagują na zmniejszenie dostępności tlenu w otoczeniu komórek. Czynniki HIF są często wytwarzane w zwiększonych ilościach w guzach litych z racji panującej w ich wnętrzu hipoksji. W guzach litych aktywacja czynników HIF prowadzi do metabolizmu beztlenowego, migracji komórek i neoangiogenezy, co wspomaga utrzymywanie nowotworowych komórek macierzystych. Rola czynników HIF w białaczce i chłoniaku nie została jeszcze tak wnikliwie przebadana. Niedawne badania wykazały podwyższoną ekspresję czynnika HIF-1alfa w niektórych typach białaczki, gdzie może regulować procesy neoangiogenezy. Czynnik HIF-1alfa ulega nadmiernej ekspresji w białaczkowych komórkach macierzystych (w chłoniaku i ostrej białaczce szpikowej), gdzie wpływają na utrzymanie się komórek macierzystych. Wysokie stężenie sprzyjającego angiogenezie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) często stwierdza się w szpiku pacjentów z białaczką. W ramach projektu LEUKEMIA AND VEGF ("Role of angiogenesis in leukemia") badano wzajemne zależności pomiędzy aktywacją czynnika transkrypcyjnego HIF-1alfa, silną ekspresją czynnika VEGF, szpikiem kostnym i neoangiogenezą w białaczce. Naukowcy stwierdzili, że onkogenne białko fuzyjne w ostrej białaczce promielocytarnej działa jak koaktywator transkrypcji czynnika HIF, prowadząc do podwyższonej ekspresji genów zależnych od tego czynnika. Analiza in silico danych dotyczących ekspresji genów u pacjentów z ostrą białaczką promielocytarną potwierdziła, że aktywacja szlaków zależnych od czynnika HIF ma znaczenie w procesach patologicznych związanych z tą chorobą. Eksperymenty na modelach komórkowych wykazały, że czynnik HIF-1alfa indukuje migrację komórek, nasila wytwarzanie czynnika VEGF, sprzyja neoangiogenezie i reguluje utrzymywanie komórek białaczkowych tworzących kolonie. Eksperymenty prowadzone na myszach potwierdziły, że inhibicja czynnika HIF-1alfa spowalnia progresję białaczki, hamując migrację komórek, neoangiogenezę i tworzenie kolonii. W badaniach korzystano z inhibitorów HIF, które są obecnie stosowane w badaniach klinicznych nad guzami litymi. Wyniki projektu mogą mieć bezpośrednie zastosowanie w leczeniu pacjentów z białaczką.
