Proteinwechselwirkungen und Signalwege in Krebszellen
Das EGFR/ErbB-Netzwerk (epidermal growth factor receptor) ist einer der wichtigsten Signalwege, der Schlüsselprozesse in der Entwicklung wie Zellproliferation und Differenzierung reguliert. Über den EGFR-Signalweg verändern verschiedene Onkogene die Wechselwirkung zwischen Proteinen und damit letztendlich auch zelluläre Reaktionen. Da dies die Tumorbildung begünstigt, müssen vor allem molekulare Prozesse im EGFR-Signalweg genauer erforscht werden. Das EU-finanzierte Projekt PRIMES untersuchte die molekulare Signalverarbeitung im EGFR-Netzwerk und dessen Neuorganisation bei Krankheiten wie Darm- und Brustkrebs. Die Arbeitshypothese lautete, dass Signaltransduktionsnetze primär Proteininteraktionsnetze sind, deren Signalinformationen sich innerhalb der Zellen dynamisch verändern. PRIMES kombinierte Proteomik, Bildgebung, Strukturbiologie, computergestützte und mathematische Modelle und erweiterte klassische Kartierungsmethoden, mit denen bislang nur statische Bilder möglicher Proteininteraktionen erzeugt werden konnten. Mittels Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (fluorescence lifetime imaging microscopy, FLIM) untersuchte das Konsortium dynamische Proteinwechselwirkungen und Proteinkonzentrationen in Echtzeit. Strukturanalysen spezifischer Interaktionspartner lieferten zudem molekulare und mechanistische Details. Neben mathematischen Modellen wurden Netze und Signalwege analysiert, um Topologien der Signalnetze zu rekonstruieren und Proteininteraktionen in verschiedenen Situationen zu klären. Für die Entwicklung neuer Therapien kombinierte PRIMES In-silico- und In-vitro-Ansätze, um chemische Substanzen zu finden, die spezifische Proteininteraktionen beeinflussen. Diese Substanzen lieferten bei Zellkultur-Assays und Mausmodellen für Darmkrebs vielversprechende Ergebnisse. PRIMES belegte damit erstmals, dass Proteinkomplexe als molekulare Maschinen die Signalverarbeitung steuern, und zeigte neue therapeutische Möglichkeiten der Interferenz solcher Netzwerke auf. Die Forscher konzentrieren sich nun auf Proteininteraktionen, mit denen sich Resistenzen gegen derzeitige Signaltransduktionsinhibitoren vermeiden oder sogar eliminieren lassen.
Schlüsselbegriffe
Proteinwechselwirkungen, Krebs, EGFR, Signalweg, PRIMES
