Le interazioni e la trasduzione del segnale delle proteine nel cancro
La rete dei recettori di fattore di crescita epidermico (EGFR/ErbB) costituisce una delle vie di trasduzione del segnale più importanti, poiché regola processi evolutivi fondamentali, tra cui la proliferazione e la differenziazione delle cellule. Varie perturbazioni oncogene deviano la via della EGFR, alterando il paesaggio delle interazioni delle proteine e, di conseguenza, la risposta cellulare finale. Considerata la sua implicazione nello sviluppo del cancro, la trasduzione del segnale EGRF suscita un enorme interesse teso a capire i dettagli molecolari che ne sono alla base. Il progetto PRIMES, finanziato dall’UE, ha indagato sul segnale molecolare che elabora le funzioni della rete EGFR, accanto alle modalità con cui si ricabla in condizioni patogene, ad esempio nel cancro colo-rettale e nel carcinoma mammario. Il consorzio ha lavorato sull’ipotesi che le reti di trasduzione del segnale siano essenzialmente reti di interazioni tra proteine, sottoposte a variazioni dinamiche per segnalare informazioni all’interno delle cellule. Il consorzio ha utilizzato una combinazione di proteomica, immaginografia, biologia strutturale, modellizzazione computazionale e matematica; è andato oltre la classica mappatura, che fornisce un’istantanea statica di possibili interazioni da proteina a proteina. Per valutare la dinamica delle interazioni tra proteine e le concentrazioni di proteine in tempo reale, il consorzio ha utilizzato la microscopia di immagini dei tempi di vita della fluorescenza. Inoltre, sono stati generati dettagli molecolari meccanicistici, determinando la struttura di partner di interazione selezionati. Le analisi di reti e vie sono state utilizzate insieme alla modellizzazione matematica, al fine di ricostruire le topologie di rete di trasduzione del segnale e capire come le proteine interagiscano in situazioni differenti. Dal punto di vista terapeutico, servendosi di una combinazione di approcci in silico e in vitro, i partner di PRIMES hanno identificato composti chimici che prendono a bersaglio specifiche interazioni di proteine. I composti sono stati valutati in saggi di coltura cellulare e in modelli murini affetti da cancro colo-rettale, con risultati promettenti. Lo studio PRIMES ha fornito prove inedite secondo cui i complessi di proteine fungono da macchine di elaborazione del segnale molecolare; ha messo inoltre in rilievo nuove opportunità di interferire con tali reti a fini terapeutici. I ricercatori ipotizzano la possibilità di prendere a bersaglio interazioni da proteina a proteina per evitare o superare la resistenza agli inibitori di trasduzione del segnale utilizzati attualmente.
Parole chiave
Interazioni di proteine, cancro, EGFR, trasduzione del segnale, PRIMES
