Oddziaływania i sygnalizacja białek w przypadku nowotworów
Sieć sygnalizacyjna receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR/ErbB) zawiera jeden z najważniejszych szlaków sygnałowych regulujących kluczowe procesy rozwojowe, w tym proliferację oraz różnicowanie się komórek. Szlak EGFR może być zaburzany przez różne zdarzenia onkogenne zmieniające sposób oddziaływania białek, a tym samym końcową odpowiedź komórkową. Ponieważ niewłaściwa sygnalizacja ma wpływ na rozwój nowotworów, uczeni starają się dokładnie poznać mechanizmy molekularne regulujące działanie szlaku EGFR. Uczestnicy finansowanego ze środków UE projektu PRIMES zbadali funkcje przetwarzania sygnałów molekularnych w sieci EGFR oraz sposoby zmiany połączeń w tym szlaku w warunkach patogenicznych właściwych dla raka jelita grubego i raka piersi. Konsorcjum przyjęło założenie, że sieci transdukcji sygnałów to przede wszystkim sieci interakcji białkowych, w których informacje sygnałowe w komórkach są przekazywane w drodze dynamicznych zmian. Zespół PRIMES zastosował połączone metody proteomiki, obrazowania, biologii strukturalnej, modelowania obliczeniowego i matematycznego, wychodząc daleko poza klasyczne techniki mapowania, co pozwoliło stworzyć statycznych migawek możliwych interakcji międzybiałkowych. Do oceny dynamiki oddziaływań białkowych i stężenia białek w czasie rzeczywistym wykorzystano mikroskop obrazowania czasów życia fluorescencji. Dodatkowo dzięki określeniu struktury wybranych wchodzących w interakcje białek udało się dokładnie opisać mechanizmy molekularne. W celu odtworzenia topologii sieci sygnałowej i szczegółowego opisania oddziaływań białkowych w różnych warunkach przeprowadzono modelowanie matematyczne oraz analizy sieci i szlaków sygnałowych. W kontekście terapeutycznym, partnerzy projektu PRIMES zidentyfikowali, używając połączonych metod in silico i in vitro, związki chemiczne celujące w poszczególne interakcje między wybranymi białkami. Związki te zostały następnie przebadane z wykorzystaniem hodowli komórkowych oraz mysich modeli raka jelita grubego. Uzyskane wyniki były bardzo obiecujące. Badanie PRIMES dostarczyło cennych danych potwierdzających rolę kompleksów białkowych jako mechanizmów przetwarzania sygnałów molekularnych oraz otwarło nowe możliwości w zakresie terapeutycznych ingerencji w sieci sygnałowe. Badacze mają nadzieję, że w przyszłe terapie ukierunkowane na oddziaływania białkowe pozwolą unikać oporności na obecnie używane inhibitory transdukcji sygnału bądź przezwyciężać tę oporność.
Słowa kluczowe
Oddziaływania białek, rak, EGFR, sygnalizacja, PRIMES
