Genetische Faktoren für erhöhte Infektionsanfälligkeit
Welche genetischen Faktoren die Infektionsanfälligkeit im Kindesalter erhöhen, ist kaum bekannt. Schwerpunkte des EU-finanzierten Projekts "The genetic basis of meningococcal and other life threatening bacterial infections of childhood" (EUCLIDS) waren daher genetische Anfälligkeit und Outcome für die wichtigsten Infektionskrankheiten im Kindesalter. Ein Konsortium aus 14 Forschungseinrichtungen untersucht dies am Modell Meningokokkeninfektion. Die Partner des Konsortiums rekrutierten Patienten im Rahmen eines klinischen Netzwerks aus 143 Zentren in ganz Europa und Westafrika. Sie entwickelten eine Online-Datenbank für die Patientenaufnahme und holten für alle Partnereinrichtungen Genehmigungen der Ethikausschüsse ein. Inzwischen sind Genomanalysen an den spanischen und mitteleuropäischen Meningokokken-Kohorten abgeschlossen und werden derzeit bioinformatisch ausgewertet. Zudem werden phänotypische Merkmale für den Infektionsgrad mit dem Genotyp korreliert. Als wichtigstes Ergebnis wurde die Rolle von Faktor H (FH) bestätigt, der in allen drei Kohorten identifiziert wurde. FH ist einer der Regulatoren der Komplementaktivierung und ein Komplementkontrollprotein. Seine Hauptfunktion ist es, durch Komplementaktivierung Gewebeschäden zu vermeiden. Bakterien umgehen die Immunreaktion des Wirts, indem sie FH an spezifische FH-Proteine ihrer Oberfläche binden, was die Eliminierung verhindert. Genetische Unterschiede bei FH scheinen die Fähigkeit des Bakteriums zu verändern, sich der Wirtsreaktion zu entziehen. Bislang entwickelten die Partner monoklonale Antikörper gegen jedes der FH-verwandten Proteine und Komplement-FH, die für die Genotyp-Phänotyp-Analyse erforderlich sind. Inzwischen abgeschlossen sind die Genotypisierung der ersten Kohorte von Empfängern, die gegen Meningokokken der Gruppe C geimpft worden waren, sowie die funktionale Phänotypisierung der Impfstoffreaktionen. Intensiv wurde zudem an einer Methodik zur Sequenzierung der FH-Region und anderer Kandidatenregionen gearbeitet. Die Genotypisierung ergab eine Reihe neuer Varianten, die derzeit validiert wird. Funktionelle Untersuchungen der Mechanismen, durch die FH die Meningokokkenanfälligkeit reguliert, könnten neue Erkenntnisse über die Wirt-Pathogen-Interaktion während des Infektionsgeschehens liefern. Die Identifizierung von Genen, die die Immunantwort auf einen Impfstoff regulieren, wird neue Informationen für die Weiterentwicklung von Impfstoffen und Strategien zur Impfung von Kindern ergeben.
Schlüsselbegriffe
Bakterielle Infektion, Infektionen im Kindesalter, Meningokokken, Genomanalyse, Faktor H
