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RNA-codified release of cytotoxic peptides from PNA prodrugs as a new therapeutic approach to cancer

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Trattamento per il cancro cellulo-specifico

Le moderne tecnologie di sequenziamento creano dati che collegano malattie come il cancro alle informazioni genetiche personali. Possiamo utilizzare queste informazioni genetiche nello sviluppo di nuovi principi terapeutici?

Salute

Le tradizionali terapie citotossiche per il cancro, come le radiazioni o la chemioterapia, hanno poca selettività e generano un'ampia gamma di gravi effetti collaterali. Le differenze genetiche individuali rendono la situazione ancora più complicata. La creazione in sito di farmaci che con l'utilizzo delle reazioni template da acidi nucleici fornisce una strategia unica per trattamenti cellulo-specifici. Il progetto MOLECULARDOCTORS, finanziato dall'UE, ha esplorato l'impiego di chemioterapie specifiche per le espressioni geniche, al fine di sviluppare nuovi trattamenti per il cancro. La strategia si basa sull'attivazione template da mRNA di profarmaci a base di acido peptidonucleico (PNA), tramite reazioni di trasferimento peptidilico. Il PNA è un polimero sintetizzato artificialmente, simile al DNA o all'RNA. Gli oligomeri di PNA sintetico sono stati utilizzati negli ultimi anni negli esami diagnostici e nelle terapie antisenso. Gli oligomeri di PNA mostrano elevata specificità nel legarsi agli acidi nucleici complementari. I PNA non vengono riconosciuti facilmente né dalle nucleasi né dalle proteasi, e sono stabili in una serie di pH. Sebbene un PNA non modificato non possa attraversare facilmente le membrane cellulari per penetrare nel citosol, accoppiare in modo covalente un peptide in grado di penetrare le cellule e un PNA può migliorare il rilascio citosolico mirato. Nella strategia del progetto due oligomeri brevi di PNA sono stati dotati di frammenti del peptide citotossico ibridato in modo adiacente a un RNA complementare, che deve essere un biomarcatore di una cellula maligna. Una delle sonde a PNA presenta la sequenza peptidilica come gruppo donatore, mentre l'altra porta una sequenza N-terminale peptidilica della cisteina come gruppo di accettazione. Questo allineamento adiacente fa scattare una ligazione dipendente dal template, che permette la ricostituzione dell'intera sequenza dei peptidi citotossici. Dopo la reazione di trasferimento, il PNA con l'intero peptide citotossico può dissociarsi dal template per essere coinvolto nella produzione catalitica di più peptidi. Come peptide citotossico i ricercatori hanno selezionato il peptide mitocondriale KLAK, che presenta proprietà citotossiche in vitro e in vivo interferendo sulla membrana mitocondriale e rilasciando la citocroma c che fa scattare l'apoptosi. Dopo aver selezionato le migliori coppie di peptidi i ricercatori hanno sintetizzato i coniugati peptide-PNA riceventi e quelli donatori. Come proof of concept per questo innovativo progetto hanno deciso di sintetizzare la sonda ricevente con un peptide in grado di penetrare la membrana, e di eseguire una reazione catalitica template con un RNA extracellulare. Dopo la reazione di trasferimento, il coniugato peptide-PNA in tutta la sua lughezza doveva penetrare le cellule e dare inizio all'apoptosi. I risultati di quest'ultima fase del progetto sono attualmente sotto esame. Lo sviluppo di nuovi trattamenti oncologici avrà indubbiamente un profondo impatto socioeconomico in tutto il mondo. Questo progetto sta raggiungendo il difficile obiettivo di ottenere il rilascio specifico, diretto dall'mRNA, di speci bioattive all'interno delle cellule del cancro. Ciò potrebbe condurre alla scoperta di una nuova classe di preparati terapeutici che potrebbero essere utilizzati nella lotta contro il cancro, nonché per lo sviluppo di nuovi farmaci.

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29 Novembre 2022