Dynamische Regulierung von Mikrotubuli
Mikrotubuli spielen eine entscheidende Rolle bei den Zellfunktionen, darunter Zellteilung, interzellularer Transport und Zellmigration. Tracking-Proteine zum Aufspüren der Plus-Enden von Mikrotubuli (+TIPs) steuern die Mikrotubulus-Dynamiken und ihre Interaktionen mit – u. a. – Mitosekinetochoren, dem Aktin-Cytoskelett und dem Zellkortex. +TIPs sind eine spezialisierte Gruppe von Mikrotubulus-verbundenen Faktoren, die sich mit den wachsenden Enden der Mikrotubuli verbinden und ihre Funktionen regulieren. EB-Proteine sind die Kernproteine des +TIP-Interaktionsnetzwerks. Sie helfen dabei, andere +TIPs mit den wachsenden Plus-Enden der Mikrotubuli zu verbinden. Die meisten +TIPs haben ein kurzes konserviertes SXIP-Motiv, das in die EB-abhängige Ortung der Plus-Enden von Mikrotubuli eingebunden ist. Das Hauptziel des EU-finanzierten Projekts "MT-TIP INHIBITORS" war, verschiedene inhibitorische Strategien einzusetzen, um Erkenntnisse über Wirkstoffe zu gewinnen, die auf Mikrotubuli wirken (MTAs). Diese Medikamente sind bei der Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen weit verbreitet. Jedoch ist über die Auswirkungen von +TIPs auf die MTA-Aktionen nur wenig bekannt. Dieses Projekt verwendete ein rekonstituiertes Mikrotubulus-in-vitro-Modell, um den Einfluss der EB-Proteine auf die MTAs zu untersuchen, die wiederum Auswirkungen auf das Plus-Enden-Wachstum der Mikrotubulen haben. Die Wissenschaftler stellten fest, dass EBs die Mikrotubuli auf die Wirkung von Medikamenten sensibilisieren, indem sie – sowohl in Zellen als auch im Labor – Katastrophen (rapides Schrumpfen) fördern. Dieser Effekt trat unabhängig von der Art der Bindungsstelle und des molekularen Aktionsmechanismus der getesteten MTAs auf. Es wurde erkannt, dass manche MTAs nicht nur Katastrophen verursachen, sondern möglicherweise auch die Rettung der Mikrotubuli durch Umkehr des Mikrotubulus-Alterungsprozesses. Die Wissenschaftler entwickelten auch Peptide, um die Interaktion und die Funktionen der endogenen +TIP-Proteine zu inhibitieren. Bei einem wirksamen Tracking der Mikrotubulus-Plus-Enden beeinflussten sie die Zellteilung, indem sie die Zellen bei der Mitose hemmten. Generell lieferte dieses Projekt bedeutende Erkenntnisse hinsichtlich der EB-Protein-Effekte auf verschiedene Arzneistoffe bei physiologischen Konzentrationen. Es wurde auch die Rollte dieser Proteine bei der Regulierung der Mikrotubulus-Funktionen analysiert.
