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Mechanisms and functions of microtubule plus end tracking proteins in mammalian cells: development of inhibitory strategies

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La regolazione dinamica dei microtubuli

I microtubuli sono un componente del citoscheletro. Si trovano in tutto il citoplasma e sono molto importanti in molti processi cellulari. Uno studio dell'UE ha esplorato come gli effetti di composti anticancro che mirano ai microtubuli (MT) siano modulati dalle proteine leganti verso la fine (EB) dei microtubuli, le proteine centrali della rete di interazione dei microtubuli.

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I microtubuli svolgono un ruolo essenziale nelle funzioni delle cellule, tra cui la divisione, il trasporto intracellulare e la migrazione delle cellule. Le proteine di traccia dell'estremità positiva dei microtubuli (+TIP) controllano la dinamica dei microtubuli e le interazioni (tra l'altro) con cinetocori mitotici, il citoscheletro di actina e la corteccia cellulare. Le +TIP sono un gruppo specializzato di fattori associati ai microtubuli che lega le estremità crescenti dei microtubuli e ne regola le funzioni. Le proteine EB sono le proteine centrali della rete di interazione delle +TIP. Contribuiscono a legare altre +TIP alle estremità positive in crescita dei microtubuli. La maggior parte delle +TIP presenta un breve motivo SXIP conservato, coinvolto nella localizzazione dell'estremità positiva del microtubulo dipendente da EB. Il progetto MT-TIP INHIBITORS, finanziato dall'UE, perseguiva principalmente l'obiettivo di utilizzare varie strategie inibitorie per ottenere nuove conoscenze approfondite sulle azioni degli agenti che attaccano i microtubuli (MTA). Tali farmaci sono ampiamente utilizzati per il trattamento del cancro e di altre malattie, ma gli effetti delle +TIP su azioni di MTA risultano molto meno studiati. Questo progetto si è servito di un modello di microtubulo ricostituito in vitro per investigare circa l'influenza di proteine EB sugli effetti esercitati dai MTA riguardo alla crescita dell'estremità positiva del microtubulo. I ricercatori hanno scoperto che le EB sensibilizzano i microtubuli all'azione dei farmaci sia nelle cellule che in vitro, promuovendo catastrofi (contrazione rapida). Tale effetto si è verificato indipendentemente dalla natura del sito di legame e dal meccanismo molecolare di azione dei MTA testati. È stato scoperto che alcuni MTA non solo inducono catastrofi, ma potrebbero anche indurre il salvataggio di microtubuli e invertire il processo di invecchiamento degli stessi. Gli scienziati hanno anche sviluppato peptidi per inibire l'interazione e le funzioni di proteine +TIP endogene. Tracciando in modo efficiente le estremità positive dei microtubuli, influiscono sulla divisione cellulare arrestando le cellule al momento della mitosi. In generale, questo progetto ha procurato importanti nozioni sugli effetti delle proteine su vari farmaci a concentrazioni fisiologiche. Ha inoltre analizzato il ruolo di tali proteine nella regolazione di funzioni dei microtubuli.

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