Descrizione del progetto
Dinamica della membrana cellulare KRAS e nuove strategie antitumorali
La via RAS/MAPK integra segnali provenienti da una vasta gamma di stimoli per il controllo dell’omeostasi cellulare. Si presenta spesso deregolata in malattie umane come il cancro. La KRAS GTPase fa parte della via RAS/MAPK e le sue mutazioni sono coinvolte nell’omeostasi. L’obiettivo generale del progetto KARMA, finanziato dall’UE, è quello di caratterizzare in vitro e in vivo il complesso proteico KRAS e la sua funzione in relazione alle malattie umane. Il progetto si avvarrà della scoperta di un ricercatore, grazie alla quale è stato reso noto che la dimerizzazione orienta la funzione dell’oncogene KRAS. Nel corso del progetto, sarà studiato l’effetto di soppressione tumorale dei protomeri KRAS selvatici nei complessi oncogeni guidati da KRAS e sarà stabilito l’impatto terapeutico dell’alterazione del complesso.
Obiettivo
Cellular homeostasis is controlled by the RAS-MAPK pathway. This pathway is dysregulated in human diseases, especially cancer, in which more than 50% of cases carry aberrations that hyperactivate RAS-MAPK signaling. In this context, KRAS mutations are the most frequent oncogenic drivers. Therapeutic suppression of pathogenic KRAS-RAF-MAPK signaling to achieve disease control in cancer patients still represents a challenging target. KRAS dimers and multimers at the membrane (collectively referred, together with adaptors and effectors, as to KRAS signalosome) influence the activation of KRAS signaling. I provided the first biological evidence that dimerization is required for the function of oncogenic KRAS (Ambrogio et al, Cell, 2018). Indeed, one fascinating and still largely unexplored aspect of KRAS biology is the functional impact of KRAS complexes at the membrane for signaling and drug sensitivity. No inhibitors of oncogenic KRAS clustering have been identified so far. Interestingly, wild-type KRAS antagonizes oncogenic KRAS, resulting in reduced oncogenic signaling. The overarching goal of this proposal is the characterization in vitro and in vivo of the KRAS signalosome in terms of functional dynamics and related actionable vulnerabilities. My strong background in KRAS biology provides me with the expertise to propose an ambitious, yet feasible plan to understand the tumor suppressor effect of wild-type KRAS protomers in mutant KRAS-driven complexes by identifying and validating membrane interactors differentially recruited by wild-type and mutant KRAS (Work package 1). In parallel, I will study the relevance of RAF kinases localization at the membrane as key feature to sustain oncogenic MAPK activity in vivo (Work package 2). Finally, I will screen new compounds to interfere with RAFs function at the cell membrane and will determine the therapeutic impact of disrupting mutant KRAS signalosome using mouse models in vivo (Work package 3).
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze mediche e della salute medicina di base fisiologia omeostasi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) ERC-2020-COG
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
10124 TORINO
Italia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.