Skip to main content
European Commission logo
polski polski
CORDIS - Wyniki badań wspieranych przez UE
CORDIS
CORDIS Web 30th anniversary CORDIS Web 30th anniversary

From the understanding of KRAS-RAF membrane dynamics to new therapeutic strategies in cancer

Opis projektu

Dynamika KRAS w błonie komórkowej oraz nowatorskie strategie przeciwnowotworowe

Szlak RAS/MAPK przekazuje sygnały wywołane różnymi bodźcami, kontrolując homeostazę komórkową. U ludzi zakłócenie działania tego szlaku często prowadzi do chorób, w tym raka. GTP-aza KRAS jest częścią szlaku RAS/MAPK, a jej mutacje mają wpływ na onkogenezę. Nadrzędnym celem finansowanego ze środków UE projektu KARMA jest opisanie kompleksu białkowego KRAS in vitro i in vivo oraz scharakteryzowanie jego funkcji w kontekście ludzkich chorób. Zespół projektu wykorzysta swoje wcześniejsze odkrycie, że za onkogenne działanie KRAS odpowiada dimeryzacja. W ramach projektu zbadane zostanie onkosupresorowe działanie protomerów KRAS typu dzikiego w onkogennych kompleksach opartych na KRAS. Oceniony zostanie także efekt terapeutyczny związany z zakłóceniem tego kompleksu.

Cel

Cellular homeostasis is controlled by the RAS-MAPK pathway. This pathway is dysregulated in human diseases, especially cancer, in which more than 50% of cases carry aberrations that hyperactivate RAS-MAPK signaling. In this context, KRAS mutations are the most frequent oncogenic drivers. Therapeutic suppression of pathogenic KRAS-RAF-MAPK signaling to achieve disease control in cancer patients still represents a challenging target. KRAS dimers and multimers at the membrane (collectively referred, together with adaptors and effectors, as to “KRAS signalosome”) influence the activation of KRAS signaling. I provided the first biological evidence that dimerization is required for the function of oncogenic KRAS (Ambrogio et al, Cell, 2018). Indeed, one fascinating and still largely unexplored aspect of KRAS biology is the functional impact of KRAS complexes at the membrane for signaling and drug sensitivity. No inhibitors of oncogenic KRAS clustering have been identified so far. Interestingly, wild-type KRAS antagonizes oncogenic KRAS, resulting in reduced oncogenic signaling. The overarching goal of this proposal is the characterization in vitro and in vivo of the “KRAS signalosome” in terms of functional dynamics and related actionable vulnerabilities. My strong background in KRAS biology provides me with the expertise to propose an ambitious, yet feasible plan to understand the tumor suppressor effect of wild-type KRAS protomers in mutant KRAS-driven complexes by identifying and validating membrane interactors differentially recruited by wild-type and mutant KRAS (Work package 1). In parallel, I will study the relevance of RAF kinases localization at the membrane as key feature to sustain oncogenic MAPK activity in vivo (Work package 2). Finally, I will screen new compounds to interfere with RAFs function at the cell membrane and will determine the therapeutic impact of disrupting mutant KRAS signalosome using mouse models in vivo (Work package 3).

System finansowania

ERC-COG - Consolidator Grant

Instytucja przyjmująca

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO
Wkład UE netto
€ 1 996 853,00
Adres
VIA GIUSEPPE VERDI 8
10124 Torino
Włochy

Zobacz na mapie

Region
Nord-Ovest Piemonte Torino
Rodzaj działalności
Higher or Secondary Education Establishments
Linki
Koszt całkowity
€ 1 996 853,00

Beneficjenci (1)