Skip to main content
European Commission logo
polski polski
CORDIS - Wyniki badań wspieranych przez UE
CORDIS
CORDIS Web 30th anniversary CORDIS Web 30th anniversary

Exploitation of enzyme promiscuity to generate ribosomal natural product diversity

Opis projektu

Nowe peptydy o silnej bioaktywności

Peptydy syntetyzowane rybosomalnie i modyfikowane potranslacyjnie (ang. ribosomally synthesised and post-translationally modified peptide, RiPP) są zróżnicowanymi strukturalnie produktami naturalnymi, których biosynteza cieszy się dużym zainteresowaniem. Ich różnorodność chemiczna wynika z rozległych potranslacyjnych modyfikacji prekursora peptydowego. Zespół finansowanego przez UE projektu EXPLORE proponuje opracowanie nowych metod tworzenia indywidualnie dopasowanych RiPP. Naukowcy zamierzają wykorzystać sztuczne aminokwasy i inne składniki do produkcji hybrydowych RiPP w warunkach in vitro. Następnie zastosują tę technikę u bakterii Escherichia coli w celu produkcji dużych bibliotek związków z wykorzystaniem potencjału genetyki. Uzyskana w ten sposób seria struktur RiPP ma znaleźć zastosowanie w procesie odkrywania leków.

Cel

Natural sources have been highly important for the discovery of new drugs, offering compounds that possess exciting and potent bioactivities. The development of many promising natural products is significantly hampered by the difficulties associated with the synthesis of novel analogs. The family of ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide (RiPP) natural products offers a plethora of different, promising bioactivities and highly diverse scaffolds. I propose to develop two new complementary routes to generate modified, bespoke RiPPs in vitro and in vivo: Interchangeable leader peptide (ILP) technology, which is a novel approach tailored to RiPPs. Every RiPP is produced from a precursor peptide that consists of a core peptide (the eventual natural product) and a pathway-specific recognition sequence that is recognized by parts of the biosynthetic machinery. ILP technology will allow me to swap out recognition sequences and thus combine the biosynthetic machineries from diverse RiPP pathways in a mix-and-match approach to generate new-to-nature, hybrid RiPPs using two routes: (1) We will develop this technology in vitro to take full advantage of non-natural amino acids and other building blocks. (2) We will transfer an optimized, streamlined version to an in vivo setting using peptide ligation in the cytoplasm of E. coli. This will allow us to use the power of genetics to create large libraries of compounds. I will harvest the novel enzymatic modifications enabled by ILPs to generate diverse RiPP scaffolds that contain amino acids, non-natural amino acids, enzymatically modified amino acids and non-a-amino acid building blocks. We will then use ILP technology to identify novel pathoblockers for Pseudomonas aeruginosa. The successful completion of this project will revolutionize the design of RiPPs-inspired next generation libraries with diverse scaffolds for application in tool compound development, target identification and drug discovery.

System finansowania

ERC-COG - Consolidator Grant

Instytucja przyjmująca

GOTTFRIED WILHELM LEIBNIZ UNIVERSITAET HANNOVER
Wkład UE netto
€ 1 577 500,00
Adres
WELFENGARTEN 1
30167 Hannover
Niemcy

Zobacz na mapie

Region
Niedersachsen Hannover Region Hannover
Rodzaj działalności
Higher or Secondary Education Establishments
Linki
Koszt całkowity
€ 1 577 500,00

Beneficjenci (2)