Projektbeschreibung
Entschlüsselung der Mechanismen zur Bestimmung des Zellschicksals
Ziel des EU-finanzierten Projekts FateID ist es, die Mechanismen hinter der Bestimmung des Zellschicksals und den vorangehenden epigenetischen Zuständen aufzudecken. Zu diesem Zweck wollen die Forschenden eine neuartige Strategie für die parallele Analyse der vielen an der Genregulation beteiligten Faktoren in einer einzigen Zelle entwickeln. Die Umsetzung dieser Strategie wird Einblicke in die Kontrollmechanismen der Transkription ermöglichen und die kausalen Beziehungen zwischen Histonmodifikationen, deren räumlicher Positionierung innerhalb des Zellkerns sowie der Proteine der Polycomb-Gruppe aufdecken. In einem nächsten Schritt wird die Forschungsgruppe versuchen, eine Strategie des „molekularen Gedächtnisses“ anzuwenden, um Aufzeichnungen vergangener Regulationszustände zu erhalten, gefolgt von Methoden der Einzelzellanalyse, um die Mechanismen der Genregulation zu entschlüsseln, welche die Abstammungsfindung in der frühen Entwicklung von Mäusen bestimmen.
Ziel
The establishment of cell type-specific transcriptional programs involves many interconnected regulatory mechanisms acting on different genomic scales. To dissect this multi-layered control of gene expression in detail, I will develop methods that a) measure multiple cellular outputs in single cells, and b) obtain that information in a time-resolved manner. This proposal outlines my approach to study early mouse development at numerous levels, including (but not limited to) transcription, chromatin context, and nuclear organization. In doing so, I expect to shed light on the mechanism behind cell fate specification and the epigenetic states that precede it.
I will develop a novel strategy to simultaneously profile many factors involved in gene regulation in the same cell. Its successful implementation will give insight into transcriptional control at unprecedented modality, revealing the causal relationships between histone modifications, spatial positioning within the nucleus, Polycomb group proteins, and others. Next, I will pursue several “molecular memory” strategies to obtain recordings of past regulatory states, followed by multi-omic readouts at later developmental times. Such retrospective analyses enable linking fate decisions to past molecular events in the same cell, thereby permitting careful reconstruction of the molecular trajectories underlying cell fate choice. Finally, these and previously developed single-cell methods will be applied to unravel the gene-regulatory mechanisms that govern lineage determination in early mouse development.
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
1011 JV AMSTERDAM
Niederlande