Opis projektu
Odkrywanie mechanizmów odpowiedzialnych za określanie losów komórek
Finansowany przez UE projekt FateID ma na celu odkrycie mechanizmów odpowiedzialnych za określanie losów komórek i poprzedzających je stanów epigenetycznych. Naukowcy zamierzają opracować nową strategię jednoczesnego profilowania wielu czynników biorących udział w regulacji genów w pojedynczej komórce. Jej zastosowanie umożliwi poznanie mechanizmów kontroli transkrypcji, ujawniając związki przyczynowe pomiędzy modyfikacjami histonów, ich przestrzennym rozmieszczeniem w jądrze oraz białkami grupy polycomb. W dalszej kolejności badacze spróbują zastosować strategię „pamięci molekularnej”, aby uzyskać zapisy poprzednich stanów regulacyjnych, a następnie metody analizy pojedynczych komórek, aby odkryć mechanizmy regulacji genów, które kierują określaniem linii we wczesnym rozwoju myszy.
Cel
The establishment of cell type-specific transcriptional programs involves many interconnected regulatory mechanisms acting on different genomic scales. To dissect this multi-layered control of gene expression in detail, I will develop methods that a) measure multiple cellular outputs in single cells, and b) obtain that information in a time-resolved manner. This proposal outlines my approach to study early mouse development at numerous levels, including (but not limited to) transcription, chromatin context, and nuclear organization. In doing so, I expect to shed light on the mechanism behind cell fate specification and the epigenetic states that precede it.
I will develop a novel strategy to simultaneously profile many factors involved in gene regulation in the same cell. Its successful implementation will give insight into transcriptional control at unprecedented modality, revealing the causal relationships between histone modifications, spatial positioning within the nucleus, Polycomb group proteins, and others. Next, I will pursue several “molecular memory” strategies to obtain recordings of past regulatory states, followed by multi-omic readouts at later developmental times. Such retrospective analyses enable linking fate decisions to past molecular events in the same cell, thereby permitting careful reconstruction of the molecular trajectories underlying cell fate choice. Finally, these and previously developed single-cell methods will be applied to unravel the gene-regulatory mechanisms that govern lineage determination in early mouse development.
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
1011 JV AMSTERDAM
Niderlandy