Projektbeschreibung
Retroelemente und Krebsevolution
Nahezu 50 % des menschlichen Genoms bestehen aus mobilen genetischen Elementen, von denen angenommen wird, dass sie aus der Integration von Retroelement-Genomen hervorgegangen sind. Obwohl vermutet wird, dass diese neuartige Funktionen und einen Vorteil für die Wirtsfitness verleihen, könnten sie gleichermaßen eine onkogene Rolle spielen. Das EU-finanzierte Projekt RETROFIT verfolgt das Ziel, die Transkription endogener Retroelemente nachzuweisen und zu quantifizieren sowie ihre Beteiligung am Krebstranskriptom zu entschlüsseln. Die Forschenden werden sich auf die Suche nach Retroelementen begeben, die einen potenziellen Einfluss auf Gesamtüberlebensraten bei Krebs aufweisen oder auf Immuntherapie ansprechen. Zu erwarten ist, dass RETROFIT Zielstrukturen neuer Art für die Entwicklung von Krebsbehandlungen aufzeigt.
Ziel
Exaptation, the co-option of endogenous retroelements (EREs) for new molecular and cellular functions that confer a host fitness advantage, is a major force in evolution, but may also be exploited, through onco-exaptation, by tumour cells to promote the oncogenic process. There are over 4 million well-recognised and annotated individual ERE integrations in the human genome. However, their participation at the level of the more complex transcriptome is far less well understood and, therefore, the number of onco-exaptation events is likely vastly underestimated. To allow detection and quantitation of ERE transcription, we have recently de novo assembled the cancer transcriptome. This resulted in a doubling of the known transcriptome, particularly of unannotated or partially annotated transcripts derived from or overlapping with EREs. Here, we propose to utilise this extended view of ERE transcription as the framework for:
•building a genome-wide map of functionally validated ERE onco-exaptation events and
•pinpointing novel, targetable functions of EREs in immunity, cancer and their intersection
Although we identified thousands of novel ERE-overlapping transcripts in cancer, the majority are likely the consequence of transcriptional activation of normally silent EREs, with little or no impact on host cell function. Impactful and inconsequential ERE integrations will be distinguished based on a number of features, including association with cancer overall survival or response to immunotherapy, impact on adjacent gene function, evolutionary conservation and functional domain and folding predictions. Postulated function will ultimately be tested extensively in in vitro cancer cell lines, ex vivo cancer patient material and in vivo mouse cancer models, tailored to the relevant onco-exaptation event. The modification of existing gene function or the creation of new function by ERE onco-exaptation will undoubtedly uncover new targets and opportunities for cancer treatment.
Wissenschaftliches Gebiet
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
NW1 1AT London
Vereinigtes Königreich