Projektbeschreibung
Die extrazelluläre Matrix als Plattform für die Untersuchung der mechanischen „Geschichte“ der Gewebeentstehung
Bei der extrazellulären Matrix (EZM) handelt es sich um komplexes 3D-Material, das sich wie ein Gerüst um die Zellen herum postiert und die mechanischen Eigenschaften von Strukturgeweben wie Knochen, Sehnen und Haut bestimmt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass kovalente Bindungsbrüche in den EZM-Proteinen zu chemischen Veränderungen führen, welche den mechanischen Verlauf vermitteln und spezifische molekulare Hinweise in die Struktur der extrazellulären Matrix einbetten. Das EU-finanzierte Projekt EXTREME soll nicht nur die Besonderheiten der mechanochemischen EZM-Modifikationen ans Tageslicht bringen, sondern auch die Art und Weise, wie diese von Zellen erkannt werden und wie sie sich bei Alterung und Krankheit verändern. Im Rahmen des Projekts wird die Methode der kernmagnetischen Festkörperresonanz eingesetzt, um diese Veränderungen in der extrazellulären Matrix intakter Gewebe unter mechanischen Verformungen zu bestimmen.
Ziel
The mechanical properties of structural animal tissues like bone, tendon and skin are determined by the extracellular matrix (ECM) of the tissue, a complex, changeable 3D material that forms a scaffold around the tissue’s cells. The matrix is under constant mechanical stress from our everyday movements. When it is damaged, cells in the tissue repair it; where there is repeated damage, cells must strengthen the matrix, not just repair. Thus, drivers of cell behaviour are encoded into the detailed molecular structure of the ECM. For cells to respond appropriately when they re-structure the ECM – simple repair or strengthen, for example – they need access to its mechanical history. However, there is currently little understanding of how the mechanical history of the ECM is encoded into its molecular structure.
New work shows that chemistry happens in the ECM under mechanical strains. Covalent bonds break resulting in chemical modifications to extracellular proteins, the modifications depending on the strain. This suggests Nature has evolved an exquisite mechanism to communicate the mechanical history of the ECM to cells, using mechanochemistry resulting from the forces on the tissues to accumulate specific molecular cues into the ECM.
The challenge now is to determine what these ECM mechanochemical modifications are, how cells use them and how they change in ageing and diseases such as diabetes and cancer. There are few methods to probe atomic structures in highly heterogeneous materials such as the ECM. I have developed solid-state NMR (SSNMR) methodology over the last 15 years to determine molecular structure changes and follow chemistry in the ECM. Here, I will develop an SSNMR approach to determine the chemical modifications to the ECM of intact tissues under mechanical deformations. I will use the new methodology to develop important new insight into how cells interpret their environment that will impact on how we understand human diseases and ageing.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
CB2 1TN Cambridge
Vereinigtes Königreich