Descripción del proyecto
La obesidad materna como posible causa de cambios permanentes en las neuronas hipotalámicas de su descendencia
Los estudios clínicos y experimentales muestran una correlación entre la obesidad durante el embarazo y las enfermedades metabólicas congénitas. Para comprender la conexión entre la obesidad materna y las deficiencias en la regulación metabólica de su descendencia, se debe estudiar el hipotálamo como la interfaz neuroendocrina. El proyecto FOODFORLIFE, financiado con fondos europeos, está poniendo a prueba la hipótesis de que la obesidad materna provoca cambios moleculares permanentes en las neuronas hipotalámicas de sus hijos, y daña su plasticidad y su repertorio adaptativo. El enfoque implica la secuenciación de célula única para descubrir modificaciones permanentes en la expresión génica en las siguientes fases del desarrollo en modelos murinos. El objetivo es identificar cambios de tipo molecular y celular y en las redes en el hipotálamo de la descendencia de madres obesas y comprender las consecuencias de por vida que provoca la programación metabólica del encéfalo en desarrollo.
Objetivo
Evolutionary success drives continuous human adaptation. A pervasive challenge is the substantial change in the composition and nutritional value of diets available. This is particularly relevant for child-bearing women because metabolic bias through diet composition can adversely affects pregnancy outcomes. Even though clinical and experimental studies correlate maternal obesity during pregnancy (affecting ~30% world-wide) with congenital metabolic illnesses, a causal relationship between maternal obesity, impairment in neuroendocrine development and ensuing deficits in metabolic control of affected offspring is as yet missing. The hypothalamus is the neuroendocrine interface linking the brain and periphery. Thus, we hypothesize that maternal obesity could evoke permanent molecular changes in hypothalamic neurons of the offspring to compromise their plasticity and adaptive repertoire. This notion is on the backdrop of our recent success in defining, by singe-cell RNA-seq and brain-wide imaging, the developmental trajectory of neurons that build the mammalian hypothalamus, and in discovering the function of novel neuronal subtypes. Here, we will determine molecular, cellular and network-level changes in the hypothalamus of offspring born to obese mothers. We will combine single-cell RNA-seq and ATAC-seq in the same neurons to precisely catalogue permanent modifications to gene expression at successive developmental stages in mice. We will particularly interrogate molecular determinants that can impair the neuronal circuitry controlling food intake, including leptin and endocannabinoid interplay as a candidate. We will complement these data by identifying novel cellular sites of hormone secretion that shape brain and bodily architecture and are sensitive to maternal obesity. Overall, our work will produce new understanding of the life-long consequences of metabolic programming of the developing brain.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-ADG - Advanced GrantInstitución de acogida
1090 Wien
Austria